Lcz696关键中间体的制备
【技术领域】
[00011本发明属医药化学领域，涉及LCZ696关键中间体（4S，2R)-5-([l，r-联苯]-4-基)-4_氨基-2-甲基戊酸酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] LCZ696是一种血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂，英文名为Entresto， 2015年Π)Α基于其优异的临床试验结果批准该药作为血管紧张素Π受体阻断剂，以减少风 险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭(NYHAII-IV级）和射血分数降低 Lczegeiczege是目前已经失去专利保护的抗高血压药物缬沙坦和一种新型抗高血压药物 Sacubitril(-脑啡肽酶抑制剂)的组合药品，其结构式如下：
LCZ696的制备工艺中涉及到关键中间体(2R，4S)-5-([l，r-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯的合成。专利W02014/032627和专利EP1903027公开了（2R，4S)-5-([l，r-联 苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸衍生物的制备方法。该方法以4-溴联苯作为起始物料，在 制备格氏试剂后和手性(S)-环氧氯丙烷或（S)-环氧-叔丁基醚反应，得到相应的羟基化合 物;随后羟基化合物和琥珀酰亚胺在偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦作用下发生Mitsunobu反 应得到构型反转的吡咯烷-2,5-二酮中间体;后者使用浓盐酸脱除保护基和在碱性条件下 发生亲核取代反应后得到相应的（R)-3-([l，l'_联苯]-4-基)2_氨基丙-1-醇盐酸盐;该盐 的氨基使用Boc保护后的产物在NaClO/TEMPO条件下氧化伯羟基为相应的醛产物，随后发生 Wittig反应和使用LiOH水解乙酯后得到(R)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊-2-烯酸； 后者在金属催化剂[Rul2(p -cymene) ]2和手性配体mandyphos SL-M004-1的作用下发生不对 称加氢还原，得到（2R，4S)-5-联苯-4-基-4-Boc氨基-2-甲基戊酸;随后该酸进行乙酯化完 成（2R，4S)-5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯的制备。该路线不仅合成步骤多，而且过程 中使用到了非常昂贵且商业化不易大量采购的金属催化剂[Rul 2(p-Cymene)]2和手性配体 mandyphos SL-M004-1，因此工业化生产受到限制。专利W02014/032627和专利EP1903027合 成路线如下：
【发明内容】
[0003]经过大量的研发实验，本发明开发出制备(21?，45)-5-([1，1'-联苯]-4-基)-4-氨 基-2-甲基戊酸酯的新路线，其反应方程式如下：
[0004]本发明的技术特征如下： 1、起始原料4-溴联苯(式I)在正丁基锂的作用下生成4-联苯基锂(式II)的THF溶液，该 溶液随后直接和手性(S)-环氧卤代丙烷(式III)反应，生成(S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇(式IV); 其中式III、IV中X是卤素，优选氯。
[0005] 2、（S)-1-([1，1 -联苯]-4-基)-3-卤代-丙-2-醇（式III)的羟基使用硅保护基进 行保护，制备(S)-1-([l，l -联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷（式V); 其中该步反应所使用的硅试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷； 式V中R1是TBS或TBDPS保护基。
[0006] 3、（s)-1-([l，l'-联苯]-4-基)-3-卤代-2-硅氧基丙烷（式V)在THF做溶剂的条件 下，加入金属儀制备格氏试剂(S)_l_( [ 1，1 ' -联苯]_4_基)一2-娃氧基丙烷_3_卤化儀(式 VI)的THF溶液，然后和(R)-2-三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯（式VII)反应，实现(2R，4R)-5-(l， Γ-联苯基)-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯(式VIII)的制备； 其中式VII中R2是三氟甲磺酰基(CF3S〇2-)基团； 其中式￥、￥1、￥111中妒是了83或了80?3保护基。
[0007] 4、（2R，4R)-5-([l，l'-联苯]-4-基）-4-硅氧基-2-甲基戊酸叔丁酯（式 VIII)在 TBAF作用下进行脱除硅保护基反应实现(2R，4R)-5-([l，r-联苯]-4-基)-4-羟基-2-甲基 戊酸叔丁酯(式IX)的制备； 其中该步反应使用的溶剂选自于THF、EtOAc、Dioxane、CH3CN; 其中式VIII中R1是TBS或TBDPS保护基。
[0008] 5、（2R，4R)-5-([l，r-联苯]-4-基)-4-羟基-2-甲基戊酸叔丁酯（式IX)和琥珀酰 亚胺(式X)或邻苯二甲酰亚胺(式XI)发生Mitsunobu反应实现(2R，4S)-(5-([l，r-联苯]- 4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二酮(式XII)或（2R，4S)-5-([l，Γ-联苯]-4-基 )-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基-戊酸叔丁酯(式 XII)的制备 其中Mitsunobu反应使用的膦试剂选自于三苯基膦或三正丁基膦;所使用的偶联试剂 选自于偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸异丙酯(DIAD)。
[0009] 6、（21?，43)-(5-([1，1'-联苯]-4-基)-2-甲基戊酸叔丁酯-4-基)-吡咯烷-2,5-二 酮(式XII)或（2R，4S)-5-([l，l'_联苯]-4-基)-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨基-戊酸叔丁酯 (式XII)在烷基醇做溶剂的条件下用HC1脱除琥珀酰亚胺或邻苯二甲酰亚胺保护基以及叔 丁基保护基，同时进行酯化反应，得到（2R，4S)-5-([l，r-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊 酸酯盐酸盐； 其中反应使用的烷基醇选自于甲醇、乙醇。
[0010]使用本发明的工艺合成（21?，45)-5-([1，1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸酯 盐酸盐的步骤较短，产物中的两个手性中心都是使用手性片段引入，避免了使用昂贵的且 商业化不易大量采购的手性金属催化剂和手性配体试剂，容易实现商业化大生产。
【具体实施方式】
[0011]通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明 的范围。
[0012] 实施例1: 联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-醇(式IV，X = Cl)的制备 500ml三口瓶中，加入4-溴联苯5克和无水THF (80ml)，体系搅拌均匀后冷却至-78°C， 然后氮气保护下向反应液中缓慢加入n-BuLi的正己烧溶液(1.6M in n-hexane, 15ml)。滴 加完毕后体系保持_78°C左右搅拌30分钟，随后缓慢升温至-10 °C左右搅拌2小时。向反应体 系中缓慢加入(S)-环氧氯丙烷(式III，X = C1)的THF溶液(3克，40ml THF)。滴加完毕后反 应体系自然升温至室温反应5小时，随后向反应体系中缓慢加入100ml饱和氯化铵水溶液淬 灭反应。体系加入CH 2C12萃取(3X50ml)，合并有机相，无水硫酸钠对有机相进行干燥，过 滤，减压脱除溶剂，残余物使用柱层析进行纯化，得(S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-氯代_ 丙-2-醇4.5克浅黄色固体(85%)。
[0013] 实施例2: (S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3_氯代-丙-2-醇(式IV，X = C1)的制备 10L玻璃四口瓶中，加入4-溴联苯200克和无水THF (3.2L)，体系搅拌均匀后冷却至-78 °C (干冰丙酮浴），然后氮气保护下通过滴液漏斗向反应液中缓慢加入n-BuLi的正己烧溶液 (1.6M in n-hexane，600mL)。滴加完毕后体系保持-78°C左右搅拌1小时，随后缓慢升温 至-10°C左右搅拌4小时。向反应体系中缓慢加入(S)-环氧氯丙烷(式III，X = C1)的THF溶 液（120克，2L THF)。滴加完毕后反应体系自然升温至室温反应7小时，随后向反应体系中缓 慢加入2L饱和氯化铵水溶液淬灭反应。体系加入CH 2C12萃取(3 X 2L)，合并有机相，无水硫 酸钠对有机相进行干燥，过滤除去硫酸钠固体，减压脱除溶剂，残余物使用柱层析进行纯 化，得(S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-醇172克黄色固体(81%)。
[0014] 实施例3: (S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二甲基硅氧基-丙烷 (式V，R1 = TBS)的制备 250mL三口圆底烧瓶中，配备温度计和磁力搅拌，加入(S)-1-([ 1，Γ-联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2_醇(式1￥，乂 = (：1)8.2克，然后加入无水012(：12(8〇1^)和01^(21^)。反应液搅 拌均匀后加入DMAP (50mg),体系冰水浴降温至0°C左右。然后通过滴液漏斗向反应体系中 缓慢加入TBSC1的CH2C1 2溶液(6克，20mL CH2C12)，滴加过程保持反应体系温度低于5°C。滴 加完毕后体系自然升温至室温搅拌反应6小时。TLC点板跟踪反应完毕后减压除去溶剂，残 余物柱层析纯化得到(S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二甲基硅氧基-丙 烷(浅黄色泡沫状固体，10.7克，89%)。
[0015] 实施例4: (s)-1-([l，Γ-联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二苯基硅氧基-丙烷 (式V，R1 = TBDPS)的制备 3L四口圆底烧瓶中，配备温度计和机械搅拌，加入(S)_l_([l，1 联苯]-4-基)_3_氯 代-丙-2-醇(式IV，X = C1) 89克，然后加入无水CH2C12(1L)和DMF (20mL)。反应液搅拌均 匀后加入DMAP (600mg),体系冰水浴降温至0°C左右。然后通过滴液漏斗向反应体系中缓 慢加入TBDPSC1的CH2C1 2溶液（150克，100mL CH2C12)，滴加过程保持反应体系温度低于5°C。 滴加完毕后体系自然升温至室温搅拌反应18小时。TLC点板跟踪反应完毕后减压除去溶剂， 残余物柱层析纯化得到（S)-1-([l，l'_联苯]-4-基)-3-氯代-丙-2-叔丁基二苯基硅氧基-丙烷(浅黄色固体，144克，82%)。
[0016] 实施例5: (R)-2_三氟甲磺酰氧丙酸叔丁酯(式VII)的制备 3L三口圆底烧瓶，配备温度计和磁力搅拌，加入50克D-乳酸叔丁酯（ee >99%)和无水 CH2C12(1 · 2L)，体系搅拌均匀后冰水浴降温至0°C左右。向反应体系中加入2，6-二甲基吡啶 (50mL)后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氟甲磺酸酐（70mL)，滴加过程保持反应体系温度不高 于5°C。滴加完毕后反应体系在0_5°C之间搅拌2小时。然后向反应体系中缓慢加入饱和的氯 化铵水溶液（500mL)对反应进行淬灭。分出CH 2C12有机相，水相用CH2C12萃取（3X800mL)， 合并有机相，0.5 N稀盐酸(500mL)洗涤一次，然后再用饱和食盐水（1L)洗涤一次，无水硫酸 镁对有机相进行干燥，过滤除去硫酸镁固体，减压脱除