一种天然产物Nostosin B的全合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种天然产物Nostosin B的全合成方 法。
【背景技术】
[0002] Kaarina Sivonen课题组2014年在伊朗戈勒斯坦省稻田蓝藻的念珠藻中分离得到 Nostosin A和Nostosin B。从结构上看，他具有一个精氨酸，一个异亮氨酸和一个非天然氨 基酸，具有四个手性中心。通过活性测试发现，Nostosin A和Nostosin B在抑制胰蛋白酶方 面，半抑制浓度分别为〇.35μΜ和55μΜ，可见其具有良好的生物活性。这也引起了众多合成化 学家，生物学家及药理学家的极大兴趣。而目前在世界上还未有个人或者单位对其有过全 合成的研究，也并不知晓其绝对构型，这为下一步深入研究提供了障碍。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种天然产物Nostosin Β的制备方法，旨在解决现有世界 上无合成其的先例，并且对其绝对构型进行确定。
[0004] 本发明采用如下技术方案：
[0005] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法是由廉价易得的天然氨基酸L-异亮 氨酸，精氨酸和一个非天然化合物2利用peptide coupling和各种官能团保护基的使用最 后完成了天然产物Nostosin B的全合成;所述的非天然化合物2的结构式如下所示：
[0007]斗、H、」八厂'忉Losin 〇Η、」：±ΤΘ'成方法的合成路线如下所示：
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[0010] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法是利用Pbf保护的精氨酸为原料通 过硼氢化钠还原得到羟基化合物20，L-异亮氨酸利用Fmoc保护氨基得到化合物4，化合物20 和化合物4通过peptide coupling得到化合物22,经历叔丁基二甲基硅烷保护羟基得到化 合物3，在二乙胺的条件下脱除Fmoc保护基得到氨基化合物23;
[0011] 以对羟基苯甲醛为原料在碳酸钾苄溴的条件下得到化合物9,经硼氢化钠还原得 到化合物10,在氢溴酸二氯甲烷条件下得到溴代物11，通过三苯基膦和四氢呋喃反应得到 化合物12;
[0012]以（R)-( + )-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛为原料，在丁基锂参与下与化合物 12反应得到化合物13,然后经碳酸氢钠条件，钯碳加氢还原双键得到化合物14,甲醇和对甲 苯磺酸条件下脱除丙叉保护基得到化合物15,三乙胺和三苯基氯甲烷条件下得到化合物 16,氢化钠和苄溴参与反应得到化合物17,在甲醇和二氯甲烷为溶剂，对甲苯磺酸反应得到 化合物18，后在有醋酸二碘苯参与的条件下经2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物氧化得到化合物 19；
[0013] 将化合物19上甲酯保护得到化合物27,通过钯碳加氢脱除苄基保护基得到羟基化 合物28,利用碳酸钾条件给酚羟基上苄基保护得到化合物29,通过mistunobu反应得到对硝 基苯甲酯化合物31，碳酸钾条件下水解得到化合物32,通过氢氧化锂水解得到羟基酸化合 物2,与化合物23通过peptide coupling得到化合物33,钯碳加氢脱除苄基保护基得到化合 物34,三氟乙酸条件下脱除保护基得到化合物1。
[0014] 本发明的天然产物Nostosin B的全合成方法的具体步骤如下：
[0015] ⑴将硼氢化钠加入到四氢呋喃中，冷却到零度，将化合物5加入到反应瓶中，然后 将溶解在四氢呋喃的碘逐滴缓慢加入到反应瓶中，加入完毕后待反应体系没有气泡出现后 升温至回流搅拌18小时，冷却至室温，小心缓慢地加入甲醇直到反应溶液变成澄清，继续搅 拌半小时，通过旋蒸除掉溶剂，剩下的部分加入2〇%的氢氧化钾当中，继续搅拌4小时，乙酸 乙酯萃取之后通过饱和食盐水和无水硫酸钠干燥，除去有机溶剂后得到化合物20;
[0016] (2)将化合物21溶解在四氢呋喃和水的混合体系中，冷却到零度，加入碳酸氢钠和 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，升温至室温，搅拌过夜，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相用饱 和食盐水和无水硫酸钠干燥之后得到化合物4;
[0017] (3)化合物20和化合物4加入到二氯甲烷溶剂中，冷却到零度，N-羟基-7-氮杂苯并 三氮唑和卜。-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到反应中，之后加入N，N-二异 丙基乙胺，升至室温，搅拌过夜，利用旋蒸除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐 水和无水硫酸钠干燥后除去有机溶剂，通过快速硅胶柱纯化得到化合物22;
[0018] (4)将化合物22溶解在二氯甲烷中，冷却至零度加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷， 升至室温搅拌过夜，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂，得到化合物3;
[0019] (5)将化合物3溶解在乙腈中，冷却至零度，加入二乙胺，升至室温，搅拌两个小时， 除去有机溶剂得到化合物23;
[0020] (6)将化合物8溶解在乙腈中，冷却至零度，加入碳酸钾，搅拌十分钟，加入苄溴和 四丁基碘化铵，升至室温，搅拌过夜，冷却至零度，用氯化铵饱和溶液淬灭反应，除去有机溶 剂，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得到化 合物9;
[0021] (7)将化合物9溶解在甲醇中，冷却至零度，缓慢加入硼氢化钠，搅拌半小时，除去 有机溶剂，乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂得 化合物10;
[0022] (8)将化合物10溶解在二氯甲烷中，冷却至零度，加入氢溴酸，升至室温，搅拌四小 时，二氯甲烷萃取，有机相经碳酸氢钠饱和溶液，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋 蒸除去有机溶剂得化合物11;
[0023] (9)将化合物11溶解在四氢呋喃中，加入三苯基膦，升温至回流，利用薄层层析硅 胶板监测反应，原料反应完毕后冷却至室温，过滤后将滤渣干燥得化合物12;
[0024] (10)将化合物12加入到四氢呋喃中，冷却至零度，加入正丁基锂，零度搅拌半小 时，加入溶解了化合物11的四氢呋喃溶液，零度搅拌，利用薄层层析硅胶板监测反应，待原 料反应完毕后，过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋 蒸除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物13;
[0025] (11)将化合物13溶解在乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠和钯碳，将反应瓶中的空气全 部置换成氢气，室温下快速搅拌一小时，过滤后将有机溶剂除去，经快速硅胶柱纯化后得 到化合物14;
[0026] (12)将化合物14溶解在甲醇中，冷却至零度，加入对甲苯磺酸，升至室温，搅拌过 夜，除去有机溶剂，乙酸乙酯萃取后有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂得到化合物15;
[0027] (13)将化合物15溶解在二氯甲烷中，冷却至零度，加入三乙胺和三苯基氯甲烷，升 至室温，搅拌四小时，二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有 机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物16;
[0028] (14)将化合物16溶解在四氢呋喃中，冷却至零度，加入氢化钠，零度搅拌半小时， 加入苄溴，缓慢升至室温，搅拌过夜。用薄层层析硅胶板监测反应，待原料反应完毕后，除去 有机溶剂，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸除去有机溶剂，经 快速硅胶柱纯化后得化合物17;
[0029] (15)将化合物17溶解在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中，冷却至零度，加入对甲苯 磺酸，升至室温搅拌四小时，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后旋蒸 除去有机溶剂，经快速硅胶柱纯化后得化合物18;
[0030] (16)将化合物18溶解在二氯甲烷中，冷却到零度，加入水和醋酸二碘苯