一种双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及双苯氟嗪与对羟基苯甲酸按摩尔比为2:3结 合形成的双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 在药物的开发中，活性药物成分(API)的难溶性、难分散性、低生物利用度、稳定性 等问题是困扰医药工业的主要因素，更是制约一个药物发展的主要因素。目前，大约90%候 选小分子API是难溶性药物。溶解度小可能导致药物生物利用度降低，尤其是作为固体剂型 药物。提高难溶性药物溶解度是急需要解决的问题，目前已成为研究者们越来越关注的问 题，也是对API新的固体型态的研究要求中的一个重要方面。
[0003] 晶体工程研究领域的发展为晶态API的快速发展提供了新的解决方案，成就了 API 的新种类-药物共晶。药物共晶是API分子与小分子前体(CCF)以氢键等分子间力结合而成 的超分子体系，需要应用晶体工程学、药物科学、超分子化学原理和自组装原则对超分子结 构进行设计。药物共晶不仅共晶能使特定的药物分子活性组分的晶体形式的数量大大增 加，而且能够改善和提高药物活性成分API的溶解度、生物利用度和稳定性等物理和化学特 性而无需破坏化学键。
[0004] 双苯氟嗪（Dipfluzine)，河北医科大学研制开发的哌嗪类|丐诘抗剂（专利号： 200310109642)，为浅黄色或白色细小针状结晶或粉末，无臭，易溶于二甲基亚砜，在氯仿中 略溶，丙酮、甲醇、乙醇中微溶，水中几乎不溶，恪点：135.5~136.0 °C。双苯氟嗪可以选择性 的扩张脑血管，显著防止脑缺血所致的脑水肿，缩小脑梗塞范围，改善脑缺血所致的体感诱 发电位紊乱和脑血流减少，可以减轻紊乱血小板对于血管壁的反应，有很强的抗血栓作用， 而且上述作用均显著强于其母体化合物脑嗌嗪或氟桂利嗪，显示出其作为脑血管疾病治疗 新药的潜在价值。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新型结构的双苯氟嗪药物-对羟基苯甲酸共晶及其制 备方法，并对其晶体结构进行测试，对其性能进行了表征。
[0006] 本发明所选用原料药双苯氟嗪，化学名称为4[4_(二苯甲基)-1_哌嗪基]-1-(4-氟 苯基）-1-丁酮，英文名称为 4-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]-l_(4-fluoropheny 1 )-l_butanone，分子式为C27H29N2OF，分子量为：416 · 51，其分子结构如a所示； 对羟基苯甲酸分子式为C7H603，其结构式如b所示，乙腈的分子式为C 2H3N，其结构式如c所示。
[0007] 结构式
[0008] 本发明的双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶，具有如下特征： l、x-射线单晶衍射 德国Bruker公司Apex II CCD diffractometer，Mo_Ka革巴(A = 0.71073 A)。本发明制备得 到的双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶，其晶体结构简单概括如下:两个双苯氟嗪分子，三个对羟 基苯甲酸分子以及一个乙腈分子组成共晶的基本结构单元，其中两个氢键是由对羟基苯甲 酸分子的两个羧基氧原子为氢键受体分别与另两个对羟基苯甲酸分子的羟基为氢键供体 形成的，另一个是由对羟基苯甲酸分子的羧基氧原子为氢键受体与双苯氟嗪质子化的氮氢 键为氢键供体形成的。因此药物共晶的基本结构单元为两个质子化的双苯氟嗪分子，两个 去质子的对羟基苯甲酸离子和一个对羟基苯甲酸分子以及一个乙腈分子共同构成。药物共 晶为单斜晶系，P2(1)空间群，其中轴长fl = 26.150(9) A，6 = 10.936(3) A, c = 11.963(3) A， β=97.49(1)° ,F= 3391.95(396) A3,Z = 2〇
[0009] 2、X-射线粉末衍射(XRD) 德国Bruker公司D8AdVance型X-射线衍射仪，Cu-Ka靶(A = 1.5406 A)，管压20kV，管流 20mA，步长0.02°，扫描速度:6°/min。结果表明：形成的药物共晶在6.21°~6.73°，8.32°~ 8.74。，9·87。~10.12。，10.84。~11.02。，13.12。~13.42。，14.02。~14.52。，17.32。~ 17.62°，18.75°~18.86°，20.01°~20.21°，22.41°~22.65°，23.78°~23.98°，25.42°~ 25.67°，26.87°~27.03°有尖锐的衍射峰。
[0010] 3、差示扫描量热法(DSC) 美国ΤΑ公司SDT-Q600型差热-热重联用分析仪，温度范围0~500°C，升温速度10°C/ min。形成的药物共晶在172.7°(：熔化，160°(：~190°(：开始失重，失去乙腈分子，失重约 3.49%; 190~230°C失去3个对羟基苯甲酸，失重约36.4%;在230~330°C失重约57.42% ; 330~500 °C完全分解。
[0011] 4、红外光谱 德国Bruker公司Equinox 55型傅里叶变换红外光谱仪，波数范围500~3500cm-S样品 采用KBr固体压片，分辨率dcnf1。双苯氟嗪-对羟基苯甲酸按摩尔比2:3形成的共晶的红外 光谱波数（cm-3 为3370、3062、3026、2966、2800、2672、2601、2484、1921、1687、1600、1540、 1380、1280、1238、1161、1099、990、854、788、746、708、619和540。
[0012] -种所述双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括将双苯氟嗪和对羟基苯 甲酸分别制成的双苯氟嗪的良溶剂溶液和对羟基苯甲酸水溶液，混合搅拌过滤，将滤液滤 于小烧杯中，然后转移于含有一定量双苯氟嗪的不良溶剂的大烧杯中，密封后室温放置长 出无色晶体，即得双苯氟嗪-对羟基苯甲酸的共晶
[0013] 所述双苯氟嗪良溶剂为乙醇，不良溶剂为乙腈。
[0014] 双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶制备时，双苯氟嗪的用量与对羟基苯甲酸的摩尔当 量比是2:1~1:2，优选摩尔当量比2:3。
[0015] 本发明公开的双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶与已有报道的双苯氟嗪、对羟基苯甲 酸的XRD、DSC、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的双苯氟嗪 和对羟基苯甲酸的形态。
[0016] 双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶的理化性质较双苯氟嗪显著改变，提高了溶解度，改 善了溶出行为。
【附图说明】
[0017] 图1是双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶体的晶体结构单元。
[0018]图2是双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶体中的氢键。
[0019]图3是双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶体的XRD谱图与模拟得到的晶体XRD谱图。
[0020]图4是双苯氟嗪、对羟基苯甲酸、物理混合物和共晶的XRD谱图。
[0021]图5是双苯氟嗪、对羟基苯甲酸、物理混合物和共晶的红外光谱图。
[0022]图6是双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶的DSC-TG曲线。
[0023] 图7是双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶的体外溶出曲线。
【具体实施方式】
[0024] 以下方法中的检测条件如下： 1、X_射线单晶衍射 德国Bruker公司Apex II CCD diffractometer，Μο_Κα射线Q = 0.71073 A)〇
[0025] 2、X_射线粉末衍射(XRD) 德国Bruker公司D8 Advance型X-射线衍射仪，Cu-Κα射线(A = 1.5406 A),管压20kV，管 流20mA，步长0.02°，扫描速度:6°/min。
[0026] 3、差示扫描量热法(DSC) 美国ΤΑ公司SDT-2960型差热-热重联用分析仪，温度范围50~400°C，升温速度10°C/ min〇
[0027] 4、红外光谱 德国Bruker公司Equinox 55型傅里叶变换红外光谱仪，波数范围500~3500cm-1样品 采用KBr固体压片，分辨率1 cnf1。 实施例
[0028] 实施例1: 分析天平准确称量〇.2mmol(83mg)双苯氟嗪溶于5mL乙醇中得乙醇溶液，分析天平准确 称量0.3mmo 1 (4 lmg)对羟基苯甲酸溶于5mL水中的水溶液，将乙醇溶液和水溶液混合后搅拌 10分钟，过滤于25mL小烧杯中，得到10mL饱和的乙醇水混合溶液;将小烧杯置于装有50mL乙 腈的250mL烧杯中，保鲜膜密封大烧杯，室温放置20天后有晶体析出，即得双苯氟嗪-对羟基 苯甲酸的共晶。
[0029] 将上述实施例1得到的双苯氟嗪-对羟基苯甲酸共晶通过上述仪器设备进行结构 表征和性能测试：
[0030] 如图1所示，2个质子化的双苯氟嗪分子，2个去质子的对羟基苯甲酸离子、1个对羟 基苯甲酸分子以及一个乙腈分子共同构成药物共晶的基本结构单元药物共晶为单斜晶系， P2(l)空间群，其中fl = 26.150(9)A，6 = 10.936(3) A，c = 11.9