一种吲哚衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 吲哚及其衍生物普遍存在于天然产物、生物活性药物、有机光电材料等的结构之 中。吲哚环结构的构建以及功能化修饰一直以来都是科学工作者的重要研究工作之一。
[0003] 据报道，由于吲哚类化合物的特殊性质，现有技术已经开发了多种吲哚衍生物的 构建方法，例如：
[0004] Sheng Guorong等（"Preparation of 3-Diazoindolin-2_imines via Cascade Reaction between Indoles and Sulfonylazides and Their Extensions to 2,3-Diaminoindoles and Imidazo[4,5-b]indoles^,Organic Letters,2014,16,5096-5099) 报道了一种由3-重氮吲哚-2-亚胺类化合物构建2,3-二氨基吲哚，并进一步反应制备咪唑 [4,5-bl吲哚的方法，其反应式如下：
[0005]
[0006] Xing Yanpeng等（"Preparation of Triazoloindoles via Tandem Copper Catalysis and Their Utility asa-Imino Rhodium Carbene Precursors"，Organic Letters ,2014,16,1244-1247)报道了一种由3-磺酸基[1,2,3]三唑[4,5-b]吲噪构建吡咯 [2，3-b ]吲哚的新型方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，现有技术中公开了吲哚衍生物的多种合成方法，但这些方法仍存在一 些缺陷，例如产率过低、底物不够宽泛等，难以满足各类复杂的药物化合物的合成需求。
[0009] 为了开拓吲哚衍生物的新型反应工艺、丰富吲哚类化合物功能化修饰的方法，本 发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法，该方法通过向体系中引入助剂和添加剂组分，形 成了与催化剂共同作用的高效催化体系，在进一步优化溶剂环境的基础上大幅提高了产物 收率，并加快了反应进程，表现出广泛的工业化前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示吲哚衍生物的合成 方法，所述方法包括:在氮气氛围下，在溶剂中，于催化剂、助剂和促进剂存在下，下式(I)化 合物和式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，
[0012]
[0013]其中，选自未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为&-〇5烷基、卤素或硝基； [0014] R2 选自 &-C6 烷基；
[0015] R3选自d-C6烷基、&-C6烷氧基或卤素。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Cl- C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为1:1的Rh2(0ct)4与三氟甲磺 酸镧(La(0Tf) 3)的混合物。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为质量比为2:1的萌芦[7]脲(CB[7])与五 氯化铌的混合物。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为乙酸、三氟乙酸、甲基磺酸或乙二酸中 的任意一种，最优选为乙二酸。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为质量比为5:1的有机溶剂与N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐的混合物。
[0023]其中，可通过将N-正丁基-N-甲基哌啶双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐加入到有机溶剂 中，充分搅拌完全而得到该溶剂。
[0024] 其中，所述有机溶剂选自DMF(N，N_二甲基甲酰胺）、DMS0(二甲基亚砜）、苯、甲苯、 乙腈、1，4-二氧六环或氯苯中的任意一种，最优选为乙腈。
[0025] 其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行 合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描 述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1 : 1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的Rh 2(0ct)4与三氟甲磺酸镧(La(0Tf)3) 的总摩尔用量的比为1:0.1-0.2,例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式（I)化合物与以质量克(g) 计的所述助剂的比为1:2-5mo 1/g，即每lmol所述式(I)化合物使用2-5g所述助剂，例如可为 1:2mol/g、l:3mol/g、l:4mol/g或1:5mol/g〇
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-80°C，例如可为70°C、75°C或80°C。 [00311在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-4小时，例如可为2小时、3小时或4小 时。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下:反应结束后，将反应 液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯 仿和丙酮的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
[0033] 综上所述，本发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂 和促进剂以及溶剂等组成的新型反应体系，从而可以高产率得到目的产物，为该类化合物 提供了全新的合成方法，具有良好的研究前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0036:
[0037]在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量溶剂（为质量比为5:1的乙腈与N-正丁 基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化剂(为摩尔比为5mmol Rh2(0ct)4与5mmol三氟甲磺酸 镧(La (OTf)3)的混合物）、0.21 g助剂（为0.14g萌芦[7 ]脲(CB [7 ])与0.07g五氯化铌的混合 物)和lOmmol促进剂乙二酸;然后升温至70°C，并在该温度下搅拌搅拌反应4小时；
[0038] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产 率为95.6%。
[0039] 4 NMR(CDC13，500ΜΗζ):δ7.87-7.83(m，2H) ,7.24-7· 12(m，4H)，7.03((1, J = 8.2Hz， 2H)，6·91 (d，J = 8·0Hz，1H) ,6.85-6.81 (m，3H) ,4.54-4.41 (m，lH)，4.36(d，J= 13·2Ηζ，1Η)， 4.24(d，J=13.2Hz，lH) ,3.37(s，3H)，3.17(dd，J= 16 ·6,5· ΙΗζ,ΙΗ)，2.48(dd，J= 16.5， 2.9Hz,lH),2.28(s,3H),0.99(d ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0040] 实施例2
[0041]
[0042] 仕mm围和至温卜，冋反吆器甲的迠重浴介1κ艿μ重比艿b:i的乙腊与N-止r 基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 170mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂(为摩尔比为7.5mmol Rh2(0ct)4与7.5mmol三氟甲 磺酸镧(La(OTf)3)的混合物）、0.3g助剂(为0.2g萌芦[7 ]脲(CB[7 ])与0.1 g五氯化铌的混合 物)和15mmol促进剂乙二酸;然后升温至75°C，并在该温度下搅拌搅拌反应3小时；
[0043] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，以体积比1:2的氯仿和丙酮的混合液进行洗脱，从而得到上式(III)化合物，产 率为95.3%。
[0044] 4 NMR(CDCl3,400MHz):S8.^-8.25(m，2H)，8.15-7.99(m，2H)，7.20(d，J = 3.4Hz， 2H) ,7.06(d,J = 8.2Hz,2H),6.93(d,J = 8.0Hz,lH),6.87-6.82(m,3H),4.58-4.50(m,lH), 4.48(d,J = 13.4Hz, 1H) ,4.36(d ,J= 13.4Hz , 1H), 3.33(s, 3H), 3.18(dd ,J= 16.4,5.4Hz , lH),2.53(dd ,J = 16.4,3.0Hz,lH),2.33(s,3H),1.03(d ,J = 6.9Hz,3H)〇
[0045] 实施例3
[0046
[0047] 在氮气氛围和室温下，向反应器中的适量溶剂（为质量比为5 :1的乙腈与N-正丁 基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐的混合物）中，加入1 OOmmo 1上式（I)化合物、 200mmol上式（II)化合物、20mmol催化剂(为摩尔比为lOmmol他2(0(：1:)4与1〇1111]1〇1三氟甲磺 酸镧(La(OTf) 3)的混合物）、0.45g助剂(为0.3g萌芦[7]脲(CB[7 ])与0.15g五氯化铌的混合 物)和20mmol促进剂乙二酸;然后升温至80°C，并在该温度下搅拌搅拌反应2小时；
[0048] 反应结束后，将反应液趁热过滤，调节滤液的pH值至中性，然后用饱和食盐水充分 洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过 硅胶柱色谱，