7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，以及这种化合物的制备方法和 这种化合物的用途。
【背景技术】
[0002] 喜树碱是源于我国琪桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中的一种具有显著 细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Nat.Prod. 2004,67,129-135)，对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血 病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但以喜树碱为原料将其应用于临床发现，喜树 碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因该分子 水溶性较差而生物利用度较低。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，近年来，国内外 学者以喜树碱为先导进行了系统的修饰与衍生合成，获得了多个已被Π )Α批准上市或处于 临床研究阶段的活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、0乂_ 8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等（iI，Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604; @Phyt 〇Chem. 2004，65，2735-2749)。根据其喜树碱-抗肿瘤构效关系研究（SAR研究）表明， 在喜树碱B环C-7位进行修饰取代而产生的化合物与喜树碱相比具有更高的抗癌活性，其原 因是由于这些衍生物的取代基通常具有增加脂溶性、参与CPT与TopoI-DNA的相互作用和稳 定E环羟基内酯环等多种特殊功能的结果。因此，对B环C-7位进行修饰和改造，以期提高该 类化合物物的活性，并且通过提高内酯环形式在人体血浆中的比例从而间接提高该类化合 物的活性并降低毒性，目前已经成为研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。
[0003] 据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，考虑将喜树碱7位进行修饰和改造， 将有可能提高其活性并增强内酯环稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类新的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，以寻求得到更 高活性的喜树碱衍生物。同时，本发明提供所述的化合物制备方法及其用途。
[0005] 本发明的化合物是如式1示7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物，
式中R为苯基或4-甲基苯基或4-氟苯基或4-氯苯基或4-丙基苯基或4-乙基苯基或4-硝 基苯基或4-甲氧基苯基或2-噻吩基或2-吡啶基或1-萘基或丁基或苄基或2,4_二甲氧基苯 基或2，4_二氣苯基。
[0006] 本发明所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物的制备方法是:将7-溴甲基喜树碱 和相应取代磺酰基哌嗪胺溶于N，N_二甲基甲酰胺溶液中，在惰性气体保护和室温下搅拌反 应，反应完毕后，去除溶剂，得目标化合物粗品。
[0007] 将前述所得到的目标化合物粗品用氯仿冲洗后进行柱层析，得到目标化合物，所 用的洗脱体系为氯仿：甲醇的体积比为15:1~30:1。
[0008] 本发明的化合物制备方法中层析用硅胶柱采用200~300目的柱层析用硅胶。
[0009] 更为具体地说，本发明的化合物制备方法是:将相应的0.1 mmol 7-溴甲基喜树碱 和0.15 mmol相应取代磺酰基哌嗪胺溶于20 mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护 下，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，再进行如前所述柱层析等后续的处 理。
[0010] 本发明的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物可在制备抗肿瘤药物中的应用，也可在 制备治疗人肺腺癌的药物中的应用，或在制备治疗人乳腺癌的药物中的应用，或在制备治 疗人口腔表皮样癌的药物中的应用。
[0011] 经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，式1的化合物对多种癌细有抑制活性，特别是对 人肺腺癌细胞(A549)、人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人口腔表皮样癌细胞(KB)、人口腔表 皮样癌细胞耐药株(KBvin)和人乳腺癌细胞(MCF-7)表现出较强的抑制活性，且大部分化合 物高于目前临床药物伊立替康，因此，本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明所 述的喜树碱类化合物结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制 作用，具有优良的应用前景。
【具体实施方式】
[0012] 以下通过【具体实施方式】，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此 理解为对本发明的限制。
[0013] 本发明所述的7-位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物按如下化学反应式1进行：
其具体的制备方法是将相应的0.1 mmol 7-溴甲基喜树碱和0.15 mmol相应取代磺酰 基哌嗪胺溶于20 mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8~10小时，反应完 毕后，过滤，减压蒸除溶剂，用氯仿冲洗三次，柱层析(洗脱体系为氯仿：甲醇：15:1~30:1(体 积比）），得到目标化合物。
[0014] 本发明所用的原料7 -溴甲基喜树碱的制备方法参见文献方法 (ChemMedChem.2012，7(12)，2134-43.)及式2
[0015] 以下是本发明的几种具体化合物的制备方法及相应的试验结果。
[0016] -、制备实施例 实施例1 7-(N_对甲苯磺酰基哌嗪胺-)_亚甲基-喜树碱（结构式参见式4)的合成
原料7 -溴甲基喜树碱的合成：将8.6mmo 1喜树碱溶于9 OmL和7 5mL水中，逐滴滴加 75mL75%硫酸，再加入8.6mmol七水合硫酸亚铁。冰浴条件下，逐滴滴加6.6mmol30%双氧水。 滴毕，室温搅拌14小时，加40_1水稀释，有大量黄色固体产生，过滤，用lOmml水洗涤固体， 得到2.7g黄色固体(7-羟甲基喜树碱）。将0.2mmol 7-羟甲基喜树碱溶于10mL 45%氢溴酸和 0.35 mL 97%浓硫酸的混合液中，加热回流6小时，蒸去溶剂，柱层析（洗脱体系为氯仿：甲 醇=40:1)纯化得到黄色固体7-溴甲基喜树碱。合成方法参见文献方法 (ChemMedChem.2012， 7(12)， 2134-43)。
[0017] 将0.1 mmol 7_漠甲基喜树喊和0.15 mmol甲苯横醜基哌嘆胺溶于20 mL N，N_二 甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下，室温搅拌8小时，反应完毕后，过滤，减压蒸除溶剂，用氯 仿冲洗三次，柱层析(洗脱体系为氯仿：甲醇：15:1~30:1 (体积比）），得到目标化合物。
[0018] 产物的检测数据如下：产率：28%;熔点：245-247°(：;1!1匪1?(4001〇^，0150-d 6) δ： 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.89 (m, 2H, 19-H), 2.39 (s, 3H,-CH3), 2.59 (m, 4H, piperazine-H), 2.73-2.89 (m, 4H, piperazine-H), 4.11 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (s, 2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 2H, Ar-H), 7.68 (t, J=8.0Hz, 1H, 10-H), 7.82 (t, J=7.6Hz, 1H, 11-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.37 (d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 601.1 [M+H]+·。
[0019] 实施例2 7_( N-对氟苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱（结构式见式5)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氟苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
[0020] 产物检测数据如下：产率：36%;熔点：204-209。(：；咕匪R (400MHz, DMS0-d6) δ： 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.82-1.89 (m, 2H, 19-H), 2.60 (m, 4H, piperazine-H), 2.79-2.99 (m, 4H, piperazine-H), 4.11 (s, 2H, -CH2-), 5.28 (s, 2H, 5-H), 5.42 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.47 (t, J=8.4Hz, 2H, Ar-H), 7.67 (t, J=7.6Hz, 1H, l〇-H), 7.76-7.84 (m, 3H, 11-H, Ar-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.37 (d, J=8.8Hz, 1H, 9-H), MS-ESI m/z : 605.3 [M+H]+.。
[0021 ] 实施例3 7- (N-对氯苯磺酰基哌嗪胺-)-亚甲基-喜树碱（3)的合成
实验步骤与实施例1同，仅以对氯苯磺酰基哌嗪胺代替对甲苯磺酰基哌嗪胺。
[0022] 产物检测数据如下：产率：37%;熔点：196-201。(：；咕匪R (400MHz, DMS0-d6) δ: 0.87 (t, J=7.2Hz, 3H, 18-H), 1.84-1.87 (m, 2H, 19-H), 2.60-2.69 (m, 4H, piperazine-H), 2.80-2.89 (m, 4H, piperazine-H), 4.12 (s, 2H, -CH2-), 5.29 (s, 2H, 5-H), 5.43 (s, 2H, 17-H), 6.54 (s, 1H, 20-OH), 7.32 (s, 1H, 14-H), 7.40-7.84 (m, 6H, Ar-H, 11-H), 8.15 (d, J=8.4Hz, 1H, 12-H), 8.38 (d, J=8.0Hz, 1H, 9-H)， MS-ESI m/z : 621.0 [M+H] +