含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，属于医药中间体有机合成技术 领域。
【背景技术】
[0002] 含氮(氟)烷基磺酰氯是一种重要的医药中间体及化工产品，广泛应用于多种药物 的研发和生产，近年来，含氮(氟)烷基磺酰氯成为国内外重点发展的医药中间体，其主要应 用于磺胺类药物，杀虫剂，表面活性剂等药物的酯化磺化改性。W02009067108A1报道了二氟 乙磺酰胺修饰的芳杂环能显著提高对HCV NS5B酶的抑制活性，且毒性较低。 TO2010110685A2报道了吡硌烷基甲磺酰胺修饰的芳杂环对癌症及对PI3K通道疾病具有一 定的治疗作用。
【发明内容】
[0003] 目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种含氮、氟烷基磺酰氯的制 备方法，提供一系列的含(氮、氟)烷基磺酰氯合成片断，丰富了磺酰氯医药中间体数据库， 为各种药物和农药及化工产品的研发和生产提供了更多的修饰选择。
[0004] 技术方案:为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0005] -种含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，所述含氮、氟烷基磺酰氯的化学通式为：
[0006]
[0007] 其中，R为含氮烷基或含氟烷基；
[0008] 合成路线如下：
[0009]
[0010] 制备方法为：以含氮/氟烷基醇为原料，在碱性条件下和甲磺酰氯反应生成相应的 含氮/氟烷基磺酸酯，然后含氮/氟烷基磺酸酯与硫代乙酸钾发生亲和取代反应生成含氮/ 氟烷基硫代乙酸酯，再经氯气处理得到含氮/氟烷基磺酰氯。
[0011] 作为优选方案，所述含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟丙基-1-磺酰氯、2-氟乙基磺酰氯、 N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯、N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯、N，N-二叔丁氧羰基-2-氨 基乙磺酰氯或N，N-二叔丁氧羰基-3-氨基丙磺酰氯。
[0012]
[0013] 以上结构的磺酰氯能够用来研发和生产磺胺类药物，杀虫剂，表面活性剂等活性 药物分子及化工产品。
[0014] 当含氮、氟烷基磺酰氯为N，N-二叔丁氧羰基-2-氨基乙磺酰氯或N，N-二叔丁氧羰 基-3-氨基丙磺酰氯时，以N，N-二叔丁氧羰基氨基乙/丙醇为原料，所述N，N-二叔丁氧羰基 氨基乙/丙醇的合成路线为：
[0015]
[0016] 彐百炎I、漱阮整倾剛:录I*；/私-弗v |A」整-丄-倾剛:录^，以弋匕眼Z-弗v |A」閉;坭料；尸/Γ迎 硫代乙酸2-氟丙酯的合成方法为：以2-氟丙醇为原料制得2-氟丙磺酸酯，再以2-氟丙磺酸 酯为原料制得。
[0017] 当含氮、氟烷基磺酰氯为2-氟乙基磺酰氯，以硫代乙酸-2-氟乙醇酯为原料;所述 硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成方法为：以2-氟乙醇为原料制得2-氟乙基甲磺酸酯，再以2-氟 乙基甲磺酸酯为原料制得。
[0018] 当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-3-乙 酰巯甲基-叮丁啶为原料;所述N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-叮丁啶的合成方法为：以N-叔 丁氧羰基-3-羟基吖丁啶为原料制得N-叔丁氧羰基吖丁啶-3-甲磺酸酯，再以N-叔丁氧羰基 吖丁啶-3-甲磺酸酯为原料制得N-叔丁氧羰基-3-乙酰巯甲基-叮丁啶。
[0019] 当含氮、氟烷基磺酰氯为N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲磺酰氯；以N-叔丁氧羰基-4-(硫 代乙酰氧甲基）哌啶为原料;所述N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基）哌啶的合成方法为： 以N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧甲基)哌啶，再以N-叔 丁氧羰基_4-[(硫代乙酰基）甲基]哌啶为原料制得N-叔丁氧羰基-4-(硫代乙酰氧甲基）哌 啶。
[0020] 有益效果:本发明提供的含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法，合成了一类含氮(氟)烷 基磺酰氯，该系列化合物是多种药物、农药研发和生产的重要医药中间体，该类化合物的合 成制备丰富了烷基磺酰氯医药中间体数据库，可以向市场提供烷基磺酰氯合成片段。本发 明所用原料为含氮(氟)直链(环)烷基醇为首次用来合成磺酰氯;所用的原料2-氟乙醇，N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇、N-叔丁氧羰基-3-羟基吖丁啶、氨基乙醇，氨基丙醇均为市售化学 试剂，价格低廉，容易获得，成本低廉、合成路线短、产率高、且合成方法简单，易操作，得到 的化学产品纯度高，为市场提供了高纯度产品，从而获得较高的经济效益。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
[0022] 本发明含氮、氟烷基磺酰氯的合成路线：
[0023]
[0024]实施例1 :N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基乙醇的合成：
[0025]
[0026]氮气保护下，在带有搅拌器的三口反应瓶中加入50克N-叔丁氧羰基-0-叔丁基二 甲基硅基氨基乙醇和500毫升无水四氢呋喃(THF)中，体系置换氮气三次，体系降温至零下 78度，然后向溶液中缓慢滴加113毫升正丁基锂（1.6M in Hexane)，滴加约60分钟，控制内 温低于零下70度，滴加完毕，在此零下78度继续搅拌30分钟，然后向反应体系中缓慢滴加31 克羰基二叔丁酯的100毫升无水四氢呋喃溶液，滴加约60分钟，滴加过程中控制内温低于零 下70度，滴加完毕，在零下70-78度继续搅拌30-60分钟，TLC中控显示反应完毕，将反应液倒 入冰水中淬灭，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产 品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v = 99:1)洗脱，得55克N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基 二甲基硅基-氨基乙醇，收率81 %，HPLC纯度97.0A %。
[0027]实施例2 :N，N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇的合成：
[0028]在带有搅拌器的三口反应瓶中加入50克N，N_二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基 氨基乙醇和500毫升二氯甲烷(DCM)中，然后向溶液中加入30克2,3-二氯-5，6_二氰对苯醌 (DDQ)，在20-25度搅拌16小时至反应完全，向上述体系中加入200毫升水，然后通过二氯甲 烷萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸 乙酯（v/v = 90:10)洗脱，得21克N，N-二叔丁氧羰基-氨基乙醇，收率60%，HPLC纯度 98.0A%。
[0029]实施例3:N，N-二叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇的合成：
[0030] 参照实施例1，以100克N-叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基氨基丙醇[参考文献 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009)，19( 11 )，3072-3077，以氨基丙醇为原 料制备]为原料制得115克N，N-二叔丁氧幾基-〇-叔丁基二甲基娃基-氛基丙醇，收率 84.7%，HPLC纯度98.0A%。
[0031] 实施例4:N，N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇的合成：
[0032]参照实施例2,以100克N，N_叔丁氧羰基-0-叔丁基二甲基硅基-氨基丙醇为原料制 得39克N，N-二叔丁氧羰基-氨基丙醇，收率55%，HPLC纯度98.0A% .
[0033]实施例5:2_氟乙基-甲磺酸酯的合成：
[0034] 在带有搅拌器的三口反应瓶中加入20克2-氟乙醇和200毫升二氯甲烷(DCM)，然后 向溶液中加入47.4克三乙胺和39.3克甲磺酰氯，在20-25度搅拌16小时至反应完全，向上述 体系中加入水，然后通过二氯甲烷萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩，粗产 品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/V = 90:10)洗脱，得35.4克2-氟乙基-甲磺酸酯，收率 90%，HPLC纯度97.8A%。
[0035]实施例6:硫代乙酸-2-氟乙醇酯的合成：
[0036]在带有搅拌器的三口反应瓶中加入20克2-氟乙基甲磺酸酯和200毫升N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)中，然后向溶液中加入19.3克硫代乙酸钾，在20-25°C度搅拌16小时至反应完 全，向上述体系中加入200毫升水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用水洗涤、无水硫酸钠干 燥、减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(v/v = 99:l)洗脱，得12克硫代乙酸- 2-氟乙醇酯，收率70%，HPLC纯度99.0A%。
[0037]实施例7:2_氟乙基磺酰氯的合成：
[0038] 在带有搅拌器的三口反应瓶中加入10克硫代乙酸-2-氟乙醇酯和200毫升二氯甲 烷和水(v/v=l/l)混合溶剂中，体系降温至零