一类具有抗肿瘤活性的呋咱类no供体型吴茱萸碱衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及吴茱萸碱13-N位进行修饰的衍生 物。本发明公开了这些13-N位呋咱类N0供体取代的吴茱萸碱衍生物的制备方法及抗肿瘤活 性评价。
【背景技术】
[0002] 吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的π引噪喹 唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿， 可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞都有很好的抑制作用。吴茱萸碱具有抗 肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自 噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细 胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分 深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。随着对吴茱萸碱药理作用研究 的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。 目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制 方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。
[0003] N0在肿瘤发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤生物学研究的热点之一。N0供体 型抗肿瘤药物一般是指N0供体通过连接基团与现有的抗肿瘤药物(或活性基团）结合。呋咱 氮氧化物(Furoxan)是一类重要的N0供体，不诱导产生耐受性是其优点。
[0004] 本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择能够产生高浓度N0的呋咱 氮氧化物作为N0供体，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N上，设计并合成了通式 为I和II的N0供体型吴茱萸碱衍生物。
【发明内容】
[0005] 发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的N0供体型吴茱萸碱衍生物，并进一 步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
[0006 ]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0007]通式I、II所示呋咱N0供体型吴茱萸碱衍生物：
[0008]
[0009]其中，办、恥为(CH2)n 或(CH2)ni〇(CH2)n2，n、nl、n2 为 1-8的整数。
[0010] 优选地，n = 2-6，nl = 2-4，n2 = 2-4，
[0011] 进一步地，本发明优选如下化合物：
[0012]
[0013] 13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹唑啉-5-(7H)_酮(8a)
[0014] 13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8b)
[0015] 13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基）-丙氧基)-8,13，13b ,14-四 氢-14-甲基吲哚K彳；3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8c)
[0016] 13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8d)
[0017]4-(2-(8，13，1313，14-四氢-14-甲基吲哚[2/，3/;3,4]吡啶并[2，1-13]喹吡啉-5 (7H)-酮)-乙氧基)-氧代丁酸2-( 4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯（1 la)
[0018] 4-(3-(8，13，1313，14-四氢-14-甲基吲哚[2/，3 /;3,4]吡啶并[2，1-13]喹吡啉-5 (7H)-酮)-丙氧基)-氧代丁酸2-( 4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-乙酯（1 lb)
[0019 ]本发明通式I、II的衍生物可用下列方法制备得到：
[0020]
[0021]吴茱萸碱(1)在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得到目标化合物(2a_d)。
[0022]
[0023] 将苯硫酚(3)与氯乙酸(4)在碱性条件下反应得苯硫乙酸(5)，然后经30 %H202氧化 生成苯磺酰乙酸(6)。化合物6在发烟HN03存在下加热环合成3,4_二苯磺酰基呋咱氮氧化物 (7)，随后将化合物2与3,4_二苯磺酰基呋咱氮氧化物(7)在DBU/CH 2C12作用下生成目标化合 物 8a_cU
[0024]
[0025] 化合物7的4-位苯磺酰基被乙二醇取代生成单苯磺酰基呋咱氮氧化物类NO供体化 合物9，化合物再与丁二酸酐经DMAP，三乙胺催化反应得到N0供体10。将化合物2与呋咱N0供 体10在EDCI /DMAP条件下缩合得目标化合物11 a-b。
【具体实施方式】 [0026] 实施例1
[0027] 13-N-乙基-2-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹唑啉-5-(7H)_酮(8a)
[0028] 将60g NaOH与480mL H20配成的溶液倒入反应瓶中，取苯硫酚（75mL，0.63mol)，而 后加入氯乙酸(78g，0.825mol)，反应液中有大量白色沉淀析出。加入6N HC1，得白色固体苯 硫乙酸（5)。将5 (20g，0.12mo 1)溶于90mL冰乙酸中，加入24.3mL 30 %H2〇2，室温搅拌。待反应 完全，加入HN0348mL。升温反应，4h后，有白色针状晶体析出，过滤，干燥得3，4-二苯磺酰基 咲咱氮氧化物（7)。将7(219 · 6mg，0 · 6mmol)溶于5mL CH2CI2中，取吴茱萸碱（1) (104mg, 0.3mmol)，DBU(0.4mmol)加入CH2C12中，搅拌31UTLC监测反应，待反应完全或不继续进行时， 停止反应。有机相用饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，硅胶柱层析(石油醚： 乙酸乙酯=5:1至2:1)，得到黄色油状物，产率76%，ESI-MS m/zSTSJtM+Hr/H-NMR (400MHz，CDCl3)S7.22~8.14(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，6.33(lH，br.s，H-3)，4.63~ 4.77(lH,m,H-7b),3.30(lH,m,H-7a),3.04(lH,m,H-8b),2.92(lH,m,H-8a),2.42(3H,s,-NCH 3)〇
[0029] 实施例2
[0030] 13-N-丙基-3-(4-苯磺酰基- 5-氧-呋咱-3-氧基)-8，13，1313，14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8b)
[0031 ] 参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率80%431-1^111/2 586.2[1+!1] +。1!1-NMR(400MHz，CDCl3)S7.16~8.14(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，5.98(lH，br.s，H-3)，4.40~ 4.51(lH,m,H-7b),3.20(lH,m,H-7a),3.03(lH,m,H-8b),2.92(lH,m,H-8a),2.40(3H,s,- NCH3)〇
[0032] 实施例3
[0033] 13-N-丙基-3-(3-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基）-丙氧基)-8,13,13b ,14-四 氢-14-甲基吲哚K彳；3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮(8c)
[0034] 参照实施例1的合成方法。黄色油状物，产率81%431-1^111/2 644.3[1+!1] +。1!1-Mffi(400MHz，CDCl3)S7.16~8.12(13H，m，H-l~4,9~12，-Ph)，6.00(lH，br.s，H-3)，4.39 (lH，m，H-7b)，3.19(lH，m，H-7a)，3.02(lH，m，H-8b)，2.92(lH，m，H-8a)，2.40(3H，s，-NCH 3)。
[0035] 实施例4
[0036] 13-N-己基-6-(4-苯磺酰基-5-氧-呋咱-3-氧基)-8,13，13b ,14-四氢-14-甲基吲 哚[2' ,3' ;3,4]吡啶并[2，l-b]喹吡啉-5(7H)_酮