一种喹诺酮类化合物及其制备方法

文档序号:9857730阅读:944来源:国知局
一种喹诺酮类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明有机合成技术领域,尤其涉及一种喹诺酮类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 帕珠沙星英文名为Pazufloxacin,化学名为(S)-9_氟-10-(氨基环丙基)-3_甲 基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2, 3-de] [1,4]苯并噁嗪-6羧酸)。分子结构式如 下所示:
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[0004] 帕珠沙星是由日本富山化学工业株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发,于 2002年4月首次在日本上市的喹诺酮类抗菌药,其抗菌广谱,静脉给药血药浓度高,对中枢 神经系统的毒性较小,起效快,对金葡菌的体内活性优于左旋氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙 星、氧氟沙星等,特别是对各种耐药性葡萄球菌属都有较好的活性。
[0005] 帕珠沙星在临床上应用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸盐,即甲磺酸帕珠沙 星(pazufloxacin mesylate),化学名:(S)_9_ 氟-10-(1-氨基-1-环丙基)_3_ 甲 基-7-氧-2, 3-二氢-7H-吡啶[1,2, 3-de] [1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸盐,结构式如下 所示:
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[0007] 据文献报道,根据起始物料不同,甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要分为两类。
[0008] 第一类合成路线是在喹诺酮母环形成之前引入1-氨基-1-环丙基(JP02264724), 以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸为原料,上氨基环丙基后环合成母环,经多步反应得到4位取代的 β -丙酮酸酯,然后与(S)-2-氨基丙醇作用,环合,脱保护基,成盐得到甲磺酸帕珠沙星。反 应方程式如下所示:
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[0010] 该路线的合成路线比较长,工艺过程较复杂,存在一些特殊的反应起始物料,副产 物较多,因而相对生产成本较高,目前基本上不采用。
[0011] 第二类合成路线是在喹诺酮母环形成之后引入1-氨基-1-环丙基(JP0841070), 以左旋氧氣沙星的关键中间体(S)_9, 10-二氣-3-甲基-2, 3-二氢_7_氧代-7H- P比啶 [1,2, 3-de] [1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为起始原料,与氰乙酸乙酯在10-位进行亲核取 代,随后酯水解、选择性脱羧制得中间体II (即化合物2),后者与1,2-二溴乙烷反应生成环 丙烷化合物III,氰基水解得到IV,经Hofmann重排制得盐酸盐,再经中和、成盐、精制得甲 磺酸帕珠沙星I。反应方程式如下所示:
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[0013] 相对于第一类合成路线,该路线反应步骤相对较少、反应简单、条件温和、工艺成 熟,反应起始原料易得,有利于工业化生产,国内生产厂家基本上都采用这类工艺。
[0014] 随后的近十年间,不断有关于帕珠沙星不良临床反应的报道,主要有消化系统药 品不良反应、致神经系统不良反应、过敏反应等不良临床反应。因此,研究其工艺过程中可 能产生的杂质具有十分重要的研究意义。

【发明内容】

[0015] 本发明提供一种喹诺酮类化合物及其制备方法,所述的喹诺酮类化合物为帕珠沙 星制备过程中的副产物之一,通过所述的制备方法可以制备得到高纯度的喹诺酮类化合 物,用于帕珠沙星副反应的药物病理研究。
[0016] -种喹诺酮类化合物,结构式如下式所示:
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[0018] -种喹诺酮类化合物的制备方法,步骤如下:
[0019] (1)在溶剂1中,将⑶-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡 啶并[l,2,3-de][l,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(式2)与强酸混合,60~105°C下水解反应 2~5h后,经冷却析出得到固体,再经过滤、洗涤、干燥得到中间产物A ;
[0020] 所述的⑶-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并 [1,2, 3-de] [1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与强酸的摩尔比为1:1~15 ;
[0021] 所述溶剂1中,(S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶 并[1,2, 3-de] [1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯的浓度为0. 10~0. 30mol/L ;
[0022] (2)将中间产物A与溶剂2混合,在双氧水与氢氧化钠存在的条件下,于20~40°C 进行水解反应3~10h,所得的反应液冷却至室温后调pH至4~5,加水析出固体,经过滤、 洗涤、干燥得到中间产物B;
[0023] 所述的溶剂2中中间产物A的浓度为0. 01~0. 30mol/L ;
[0024] 所述的溶剂1、溶剂2独立地选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1,4-二 氧六环;
[0025] (3)在溶剂3中,将中间产物B在氢氧化钠和次氯酸钠的作用下,控制温度为0~ 70°C,经霍夫曼降解反应2~5h得到反应液,降至室温后用2mol/L的盐酸调pH为4~5, 析出固体,加水至无固体析出后,抽滤、洗涤、干燥得到喹诺酮类化合物;
[0026] 所述溶剂3中中间产物B的浓度为0. 01~0. 30mol/L ;
[0027] 所述的溶剂3为水、甲醇、乙醇中的至少一种。
[0028] 反应方程式如下所示:
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[0030] 作为优选,步骤(1)中,所述的强酸为对甲苯磺酸或其水合物、盐酸或硫酸。
[0031] 作为优选,步骤(2)中,所述的中间产物A、双氧水与氢氧化钠的摩尔比为1 :16~ 19 :1〇
[0032] 作为优选,步骤(3)中,所述中间产物B、氢氧化钠和次氯酸钠的摩尔比为1 :9~ 10 :3 ~4〇
[0033] 作为优选,本发明中所采用的溶剂,
[0034] 所述的溶剂1为1,4-二氧六环,溶剂2为N-甲基吡咯烷酮,溶剂3为水;
[0035] 或者,所述的溶剂1、溶剂2均为N,N-二甲基甲酰胺,溶剂3为甲醇;
[0036] 或者,所述的溶剂1、溶剂2均为N-甲基吡咯烷酮,溶剂3为乙醇。
[0037] 进一步优选,步骤(1)中,(S)-10-氛基甲基氣甲基-2, 3- 一氛_7-氧 代-7H-吡啶并[1,2, 3-de] [1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与强酸的摩尔比为1: 1,水解反应 温度为100~105 °C ;
[0038] 步骤⑵中,所述的中间产物A、双氧水与氢氧化钠的摩尔比为1 :16~19 :1,水解 反应温度为35~40 °C ;
[0039] 步骤(3)中,所述中间产物B、氢氧化钠和次氯酸钠的摩尔比为1 :9~10 :3~4, 霍夫曼降解反应的温度为65~70°C ;
[0040] 所述的溶剂1为1,4-二氧六环,溶剂2为N-甲基吡咯烷酮,溶剂3为水。
[0041] 作为优选,步骤(1)、(2)中,过滤得到的滤饼经水淋洗三遍后,在30~100°C下进 行干燥。
[0042] 作为优选,步骤(3)中,抽滤得到的滤饼经水洗2~3次后,在50~100°C下进行 干燥。
[0043] 与现有技术相比,本发明具有如下优点:
[0044] 本发明合成了 一种新型的喹诺酮类化合物,由合成帕珠沙星的中间体 II (S)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2, 3-de] [1,4] 苯并恶嗪-6-羧酸乙酯出发,经过两步水解反应和霍夫曼降解反应得到,产物的纯度高达 98. 8%,可用作帕珠沙星药物副反应的病理毒理研究,另外也可作为一种化工中间体。
【附图说明】
[0045] 图1为实施例1制备的中间产物B的核磁氢谱谱图;
[0046] 图2为实施例1制备的喹诺酮类化合物的核磁氢谱谱图。
【具体实施方式】
[0047] 下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述,但并不限制本发明。
[0048] 根据实施例的反应情况,发现实施例1较其余实施例明显具有更高的纯度和收 率,很大程度上与步骤(1)的水解反应有关。第一步水解反应涉及酯基水解和氰基的初步 水解,据相关文献证明这两种基团在碱性条件下的水解速度明显高于酸性条件,但是氰基 可能直接水解为羧基,导致反应的不可控程度较高,故本专利选择酸性条件进行水解反应。 鉴于步骤(1)的原料溶解性较差,实施例1中采用的对甲苯磺酸比其余实施例中的酸试剂 酸性更强,因此实施例1的酸性条件更有利于使原料水解反应完全。各实施例采用的溶剂 对于原料的溶解程度相似,对结果影响不明显。
[0049] 本发明的各实施例中所用的原料或试剂的规格及生产厂家的信息如下,如无特别 说明的,均为市售:
[0050] N,N-二甲基甲酰胺,市售AR级;
[0051] 乙醇,市售95%,AR级。
[0052] 实施例1
[0053] -种喹诺酮类化合物,其结构式如下所示:
[0054]
[0055] 上述的一种喹诺酮类化合物的制备方法,具体包括如下步骤:
[0056] (1)、首先,在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中,加入20mL 溶剂1,(lg,3. Ommol) (S)-l〇-氰基甲基-9-氟-3-甲基-2, 3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并 [1,2, 3-de] [1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯,控制温度为20~30°C搅拌溶解,得到白色悬浊 液,加入(0. 52g,3. Ommol) -水合对甲苯磺酸的5mL溶剂1溶液,搅拌均匀,然后逐渐升温 至100~105°C进行反应2. 5h,此时体系呈黄色澄清状,所得的反应液冷却至室温逐渐析出 白色固体,加30mL水析出大量白色固体,过滤,所得的滤饼用水淋洗三遍,得到的滤饼控制 温度为l〇〇°C进行干燥,得到0. 82g白色固体,即中间产物A,经HPLC鉴定其纯度为99. 9%;
[0057] 其次,在装有温度计、回流冷凝管和真空塞的100mL三口烧瓶中,加入上述中 间产物A和16mL溶剂2,搅拌均匀,体系呈黄色澄清状。首先滴加30 %双氧水(含 Η2021· 12g,32. 56mmol),然后滴加(0· llg,2. 71mmol)氢氧化钠的25mL 7K溶液,控制温度 35~40°C,搅拌反应10h,体系此时呈亮黄色澄清状,原料有部分剩余。补加30%双氧水 (含H 2020. 56g,16. 28mmol),继续搅拌反应2h,原料基本反应完全。所得的反应液冷却至室 温后调pH至5,加50mL水继续析出固体,过滤所得的滤饼用水淋洗三遍,得到的滤饼控制温 度为100°C进行干燥,即得到如式3的中间产物B0. 4g,收率46. 0%,经HPLC鉴定其纯度为 98. 5% ;
[0058] 所述的溶剂1为1,4-二氧六环,溶剂2为N-甲基吡咯烷酮;
[0059] 采用Avance500MHz核磁仪、Dionex MSOPlus质谱仪对上述所得的中间产物B进 行测定,所得的核磁氢谱、质谱数据结果如下所示:
[0060] NMR (500MHz, dm so) 59.03(s, lH),7.64-7.58 (m, 1H),5.00 -4. 9 2 (m, 1H) , 4. 66 - 4. 59 (m, 1H) , 4. 47 - 4. 40 (m, 1H) , 3. 85 (s, 1H) ,
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