收率 :35%</Η NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.33(d，lH，J = 2.2Hz)，8.07(d， lH，J=15.0Hz)，7.55(dd，lH，J = 9.2,2.2Hz)，7.30(d，2H，J = 8.5Hz)，6.93(m，3H)，6.76(d， lH，J=15.0Hz)，6.41(d，lH，J = 9.2Hz)，4.01(t，2H，J = 5.4Hz)，3.59(q，4H，J = 7.1Hz)， 2.66(t，2H，J = 7.5Hz)，2.33(s，3H)，1.97(m，2H)，1.23(t，6H，J = 7.1Hz).
[0132] 头 mwjzo :日你 tir日、柳 latfr日、风
[0130] ik登忒加下.
[0131]
[0133] 方法同实施例22,所不同的是用3-(4-苯氧丁基)二氟硼环-2,4_戊二酮代替3-(2-苯氧乙基）二氟硼环-2，4-戊二酮，得到深蓝色粉末固体产物，收率:40 %。4匪R(300MHz， CDCl3)S(ppm) :8.08(d，lH，J= 14.79Hz)，7.41(d，2H，J = 8.16Hz)，7.25(m，3H)，6.87(m， 3H)，6.65(d，lH，J=14.79Hz)，6.55(d，2H，J = 8.16Hz)，4.01(t，2H，J = 5.79Hz)，3.04(s， 6H)，2.47(t，2H，J=7.77Hz)，2.28(s，3H)，1.86(m，2H)，1.68(m，2H).
[0134] 化学式如下：
[0135
[0136] 实施例26:目标化合物Ie的合成
[0137] 方法同实施例22,所不同的是用3-[3-(2,6_二甲基乙基苯氧基）丙基]二氟硼环-2,4_戊二酮代替3-(2-苯氧乙基)二氟硼环_2,4_戊二酮，得到深蓝色粉末固体产物，收率： 42% ,Η MMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.16(d，lH，J = 14.85Hz)，7.53(d，2H，J = 8.85Hz)， 7.05(d，2H，J = 7.26Hz)，6.95(m，2H)，6.63(d，2H，J = 8.85Hz)，3.87(t，2H，J = 5.28Hz)， 3.07(s，6H)，2.77(t，2H，J=7.83Hz)，2.38(s，3H)，2.30(s，6H)，1.99(m，2H).
[0138] 化学式如下：
[0139]
[0140] 头施例W :目称化甘物It'的甘成
[0141] 方法同实施例22,所不同的是用3-[4-(2,6_二甲基苯氧基)丁基]二氟硼环-2,4-戊二酮代替3-(2-苯氧乙基)二氟硼环-2,4-戊二酮，得到深蓝色粉末固体产物，收率:50% ,Η NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.08(d，lH，J= 14.91Hz)，7.43(d，2H，J = 8.76Hz)，6.94(d， 2H，J = 7.14Hz)，6.88(m，2H)，6.51(d，2H，J = 8.76Hz)，3.78(t，2H，J = 5.76Hz)，2.99(s， 6H)，2.47(t，2H，J=7.89Hz)，2.28(s，3H)，2.20(s，6H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H).
[0142] 化学式如下：
[0143]
[0144] 实施例28:目标化合物Ig的合成
[0145] 方法同实施例22,所不同的是用3-[3-(2,6_二异丙基苯基氧）丙基]二氟硼环-2， 4_戊二酮代替3-(2-苯氧乙基）二氟硼环_2,4_戊二酮，得到深蓝色粉末固体产物，收率： 48% ,Η MMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.12(d，lH，J = 14.94Hz)，7.47(d，2H，J = 8.91Hz)， 7.09(m，3H)，6.87(d，lH，J=14.94Hz)，6.57(d，2H，J = 8.91Hz)，3.81(t，2H，J = 5.37Hz)， 3.27(t，2H，J=6.93Hz)，3.01(s，6H)，2.72(m，2H)，2.34(s，3H)，1.98(m，2H)，1.24(d，12H，J = 6.78Hz).
[0146] .
[0147]
[0148] 实施例30:目标化合物Ih的合成
[0149] 方法同实施例22,所不同的是用3-[4_(2,6-二异丙基苯氧基）丁基]二氟硼环-2， 4_戊二酮代替3-(2-苯氧乙基）二氟硼环_2,4_戊二酮，6-二乙胺基吡啶醛代替对二甲氨基 苯甲醛，得到深蓝色粉末固体产物，收率 :60%</Η NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm):8.36(d，lH，J = 2.2Hz)，8.10(d，lH，J=15.0Hz)，7.63(dd，lH，J = 9.2,2.2Hz)，7.11(s，3H)，6.77(d，lH，J = 15·0Ηζ)，6.23(d，lH，J = 9.2Hz)，3.84(t，2H，J = 6.0Hz)，3.55(q，4H，J = 7.0Hz)，3·29 (dt，2H，J=13.8,7.0Hz)，2.54(m，2H)，2.37(s，3H)，1.92(dd，2H，J = 13.8,6.0Hz)，1.79(d， 2H，J = 7.0Hz)，1.21(d，18H，J = 7.0Hz).
[0150] 化学式如下：
[0151]
【主权项】
1. 一种如式(I)所示的姜黄素衍生物：其中η = 2、3、4; X表示C原子或者N原子;foS-NlTRb，其中，R^Rb独立地为氢、&-6烷基或 C3-6环烷基，但RlPRb不同时为氢;R2为氢、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基或卤素，其中R2表示单取代、 二取代或三取代。2. 权利要求1中的如式(I)所示的姜黄素衍生物，其特征在于， 1^、0和1?2中，所述的(^-6烷基为Ch烷基，所述的(^-4烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基或叔丁基； 和/或，办和办中，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 和/或，R2中，所述的Cl-6烷氧基为Cl-4烷氧基，所述的Cl-4烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基； 和/或，R2中，所述的卤素为F、Cl、Br或I。3. 如权利要求1所述的如式（I)所示的姜黄素衍生物，其特征在于，RiSN，N-二甲基氨 基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基。4. 如权利要求1所述的如式（I)所示的姜黄素衍生物，其特征在于，R2为氢、2,6_二甲基 或2，6_二异丙基。5. 如式(I)所示的化合物，较佳地为如下任一化合物：6. -种如权利要求1-5任一项所述的如式(I)所示的姜黄素衍生物的制备方法，其包括 下列步骤:有机溶剂中，在碱的催化下，脱水剂的存在下，将如式4所示的化合物与如式5所 示的化合物进行如下所示的缩合反应，制得如式(I)所示的姜黄素衍生物；其中，上还谷化甘物甲η、X、1^和1<2的疋乂均卯仪利安豕1 _4仕一坝所还。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的如式（I)所示的姜黄素衍生物的 制备方法中，所述的有机溶剂为腈类溶剂，所述的腈类溶剂优选乙腈;和/或，所述的碱为四 氢异喹啉;和/或，所述的脱水剂为乙酸;和/或，所述的碱与如式4所示的化合物的摩尔比为 0.1:1-0.9:1;和/或，所述的脱水剂与如式4所示的化合物的摩尔比为0.1:1-0.9:1;和/或， 所述的如式4所示的化合物与如式5所示的化合物的摩尔比为1:1;和/或，所述的缩合反应 的温度为0_30°C;和/或，所述的缩合反应的时间为2-6小时。8. -种如权利要求1-5任一项所述的如式（I)所示化合物在制备用于早期诊断阿尔兹 海默症的近红外小分子探针中的应用。9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的近红外小分子探针与可溶性Αβ和/或 不可溶Αβ结合。10. 如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的近红外小分子探针与可溶性Α?3结合 能力大于与不可溶Α邱勺结合能力。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，公开了一类姜黄素衍生物(I)的合成方法和其在制备用于早期诊断阿尔兹海默症的近红外小分子探针中的应用。实验证明，本发明所涉及的化合物对可溶性Aβ具有很好的选择性，与可溶性Aβ结合后荧光强度明显增强，是最具潜力的对可溶性Aβ有选择性的近红外荧光小分子探针。
【IPC分类】C07F5/02, A61K49/00
【公开号】CN105622657
【申请号】CN201610139439
【发明人】李玉艳, 冉崇昭, 曹建琴, 冯海威, 杜蕾, 刘宏武, 闫豆豆, 徐云根
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年3月9日