一种新型舒尼替尼衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型舒尼替尼衍生物及其制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中 的应用。
【背景技术】
[0002] 舒尼替尼，英文名称Sunitinib，中文别名N-[2-(二乙胺基）乙基]-5-[5-氟-2-氧 代-1，2-二氢-吲哚-3Z-亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。由美国辉瑞公司研发的 抗癌新药，2006年1月在美国批准上市"它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶 抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有 胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌"。该药是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR-2、 PDGFR、FLT3、c-KIT等受体酪氨酸激酶，可以治疗耐伊马替尼晚期肠胃癌和肾癌患者。
[0003] 舒尼替尼抑制磷酸化的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在肿瘤异种嫁接时表明在活体 内的受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤的生长和肿瘤的复原，并抑制肿瘤的转移。研究表明，舒尼 替尼对肿瘤的抑制能力超过了失调的活体内的靶点酪氨酸激酶，对胃肠道间质瘤和晚期肾 癌有较好的治疗作用。
[0004] 而葡萄糖胺从发现至今一直备受药物化学和生物化学工作者的重视，多年的研究 表明，这类化合物因为其独特的结构和化学性质，在有机金属化学、药物化学和糖类化学等 诸多领域具有广阔的应用前景。特别是在药物化学方面，例如抗HIV病毒、抗肿瘤、以及控制 与心血管疾病有关的钾的代谢平衡，同时它们也在除草剂、抗真菌药等方面得到了成功的 应用。
[0005] 本发明基于上述研究，对舒尼替尼进行糖基化衍生，有助于提高其抗肿瘤活性，对 寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种新的具有抗癌活性特征的舒尼替尼衍生物及其制备 方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007] 本发明提供了一种结构式如（I)所示的舒尼替尼衍生物：
[0008]
[0009]其中，心为氢基、甲基、氟基、氯基、溴基、碘基、硝基、苯基中的一种，R2为乙酰基或 特戊酰基。
[0010]优选地，所述办为氟基、氯基、溴基中的一种，R2为乙酰基。
[0011] 优选地，所述办为氟基，R2为特戊酰基。
[0012] 本发明还提供了一种结构式如（I)所示的舒尼替尼衍生物的制备方法，在一定溶 液中，加入结构式如（II)所示的舒尼替尼中间体、结构式如（III)所示的r 2保护的葡萄糖、 结构式如(IV)所示的Ri取代的靛红，在N，N ' -羰基二咪唑和三乙胺作用下，50 °C~70 °C温度 下搅拌至反应完全；
[0013]
[0014]其中，所述溶液为下列之一：乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷;所述舒尼替尼中间体、R2 保护的葡萄糖、Ri取代的靛红、N，N 羰基二咪唑、三乙胺的物质的量比为1.0:0.95~1.05: 0.95~1.05:1.2:1.95~2.05〇 [0015] 其制备路线如下：
[0016]
/ 3iv j V ** α ι χ * c* ,ι ~ c*
[0017] 优选地，步骤（1)中，所述的溶液为四氢呋喃，反应温度为60°C，反应采用TLC跟踪 检测。
[0018] 优选地，所述舒尼替尼中间体、R2保护的葡萄糖、Ri取代的靛红、N，N'_羰基二咪唑、 三乙胺的物质的量之比为1.0:1.0:1.0:1.2:2.0。
[0019] 优选地，反应结束后经冷却、过滤、烘干、重结晶得纯化后的产物。
[0020] 优选地，舒尼替尼衍生物的制备方法包括下述步骤：
[0021] (1)制备:在四氢呋喃中，加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯，在N，N'-羰基 二咪唑的作用下，35°C温度下生成中间态，然后再加入特戊酰基保护的葡萄糖和5-氟-吲 哚-2-酮，在N，N'_羰基二咪唑和三乙胺作用下，升温至60°C搅拌反应至完全;其中2,4_二甲 基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（舒尼替尼中间体）、特戊酰基保护的葡萄糖（R 2保护的葡萄 糖）、5-氟-吲哚-2-酮(心取代的靛红）、N，N ' -羰基二咪唑、三乙胺的物质的量之比为1.0 : 1.0:1.0:1.2：2.0；
[0022] (2)纯化:冷却至10°C，过滤，用冷四氢呋喃洗涤，烘干后再用乙醇重结晶得到目标 产物。
[0023] 优选地，舒尼替尼衍生物的制备方法包括下述步骤：
[0024] (1)制备:在乙腈中，加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯，在N，N'-羰基二咪 唑的作用下，35°C温度下生成中间态，然后再加入特戊酰基保护的葡萄糖和5-氟-吲哚-2-酮，在N，N'_羰基二咪唑和三乙胺作用下，升温至60°C搅拌反应至完全;其中2,4_二甲基-3- 羧基-5-醛基-1H-吡咯、特戊酰基保护的葡萄糖、5-氟-吲哚-2-酮、N，N 羰基二咪唑、三乙 胺的物质的量之比为1.0:1.0:1.0:1.2:2.0;
[0025] (2)纯化:冷却至10°C，过滤，用冷乙腈洗涤，烘干后再用乙醇重结晶得到目标产 物。
[0026]结构式如（I)所示的舒尼替尼衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0027]本发明所涉及到的醇的纯度级别为化学纯(CP)以上，N，N 羰基二咪唑(⑶I)购自 萨恩化学技术有限公司，三乙胺购自江苏强盛化学股份有限公司，特戊酰基(Piv)保护的葡 萄糖、5-氟-吲哚-2-酮和舒尼替尼中间体均购自阿拉丁试剂(上海)有限公司。
[0028]将制备的舒尼替尼衍生物应用于BGC_823(胃腺癌细胞），进行抗癌活性测试，用 MTT法测定上述肿瘤细胞的增殖情况，实验结果表明其对BGC-823细胞有一定的抑制作用。
[0029] 本发明所述的舒尼替尼衍生物可应用于制备抗肿瘤药物中。
[0030] 本发明提供一种新的具有抗癌活性的舒尼替尼衍生物，对舒尼替尼进行糖基衍 生，有助于提高其抗肿瘤活性，可应用于制备抗肿瘤药物中，对寻找新的抗肿瘤药物具有重 要意义。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。
[0032] 实施例1
[0033]舒尼替尼衍生物（I)的制备
[0034]
[0035] 在50mL烧瓶中加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（334mg，2mmol)溶解于 20mL THF中，加入CDI (390mg，2.4mmol)，于35°C反应3h，减压蒸去四氢呋喃，得到粗品。粗品 不经分离直接和Piv保护的葡萄糖（1.03g，2mmol)，5-氟-吲噪-2-酮(302mg，2mmol)，0.56mL (4mmol)三乙胺和10mL THF，于60°C反应24h，析出大量橘黄色固体，反应采用TLC跟踪检测。 冷却至10°C，过滤，用冷四氢呋喃洗涤，粗品烘干后用乙醇重结晶得橘黄色固体，收率82%， 熔点：179~181°C。
[0036] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0)5：l.17-1.09(m,36H),3.37(s,3H),3.53(s,3H),3.96(m, lH,G5H),3.96(m,lH,G5H) ,4.22-4.11 (m, 2H,G6H), 5.09(t ,J = 9.2Hz , 1H,G2H), 5.16(t ,J = 9.6Hz,lH,G4H),5.33(d ,J = 9.2Hz,lH,G3H),5.51(t ,J = 9.2Hz,lH,GiH),6.82-6.86(m,lH), 7.62(br s,lH),7.72(s,lH),7.75-7.78(m,lH),10.90(s,lH),13.82(s,lH)〇
[0037] 实施例2
[0038] IV "D II
1 _u
[0039] 在50mL烧瓶中加入2，4-二甲基-3-羧基-5-醛基-1H-吡咯（334mg，2mmol)溶解于 20mL THF中，加入CDI (390mg，2.4mmol)，于35°C反应3h，减压蒸去四氢呋喃，得到粗品。粗品 不经分离直接和5-溴-吲噪-2-酮(302mg，2mmol)，Piv保护的葡萄糖（1 · 03g，2mmol)，0 · 56mL (4mmo 1)三乙胺和1 OmL THF，于60 °C反应24h，析出大量橘黄色固体，冷却至10 °C，过滤，用冷 四氢呋喃洗涤，粗品烘干后用乙醇重结晶得橘黄色固体，收率80 %，熔点：152~154°C。
[0040] ΧΗ NMR(400MHz,D