一种甾体中间体甲基四烯物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及甾体中间体的合成方法，特别涉及到一种甾体中间体甲基四烯物的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 甲基四稀物（17-Acety 1-10，13-dimethy 1-6,7,8,10,12,13,14,15octahydr〇-cyclopenta[a]phenathren_3，CAS: 117048-56-3，简称：5-ST)是一种重要的留体中间体。齐 下游产品有地塞米松，倍他米松，布地奈德等产品。在皮质激素生产中有着广泛应用。结构 式如下：
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[0004]公开专利文件(CN101979399A)报道了一种合成甲基四烯物的方法，原料经过霉菌 脱氢物、脱水和还原反应制得甲基四烯物。该方法存在原料价格昂贵和不易获得等问题，其 反应路线如下：
[0005]
[0006] 传统工艺以妊娠双烯酮醋酸酯为原料，经过水解、沃氏氧化、11羟基化、11位酯化、 酯基消除和1，2位脱氢反应，制得5-st。该方法存在工艺路线长、原料妊娠双烯酮醋酸酯价 格高、脱水污染大以及产品收率低等问题，已不适合工业生产，其反应路线如下：
[0007]
[0008] 针对以上方法的缺点与不足，本发明提供一种甲基四烯物的合成新方法，最大限 度的降低了生产成本，并有效的保证了产品质量。
【发明内容】
[0009] 本发明所要解决的技术问题是提供一种留体中间体甲基四烯物的合成方法，以全 部或部分解决上述技术问题。
[0010] 为了解决上述问题，本发明公开了一种留体中间体甲基四烯物的合成方法，所述 方法包括以下步骤：
[0011] 化合物1的制备:在氮气保护下，混合对甲基苯磺酰甲基异腈和第一溶剂，降温至-50°C以下加入强碱，对所述对甲基苯磺酰甲基异腈进行脱氢反应，形成第一碳正离子，在搅 拌条件下加入反应原料雄留-3-甲氧基_3,5,9(11)_三烯-17-酮，对所述反应原料进行17位 羰基加成反应，在-50~25 °C条件下反应1~4h，反应结束后，加入蒸馏水，静置分层，向分离 所得的有机相中加入三氯氧磷或五氯化磷，降温至〇~5°C，1~1.5h加完，对加成产物进行 脱水反应，再滴加三乙胺、三丁胺和二异丙胺中任意一种与四氢呋喃的混合液，控制温度0 ~5°(：反应30~9011^11，将得到的反应液倒入0~10°(：的质量分数为2.5~5%的碳酸氢钠溶 液中，进行过滤和洗涤，得到化合物1;
[0012] 化合物2的制备：在氮气保护下，混合所述化合物1和第二溶剂，混合后降温至-40 °C以下，在1~3h内分批加入叔丁醇钾和二异丙基氨基锂中任意一种，对所述化合物1进行 脱氢反应，形成第二碳正离子，再加入碘甲烷或溴甲烷进行20位烷基化反应，在20~25 °C条 件下反应1~2h，反应结束后，进行萃取、干燥和提纯，得到所述化合物2;
[0013] 化合物3的制备：在氮气保护下，混合所述化合物2和第三溶剂，在20~25°C条件 下，滴加浓酸，在酸性条件下对所述化合物2进行水解反应，滴加完毕后反应15~20min，反 应结束后，使用碱液调节pH为6~8，静置分层，进行干燥和提纯，得到所述化合物3;
[0014] 所述甲基四烯物的制备:在氮气保护下，混合所述化合物3、蒸馏水、第四溶剂和3-甾酮-1-脱氢酶，对所述化合物3进行1，2位脱氢反应，20~80°C条件下搅拌反应3~5h，反应 结束后，进行提纯，得到所述甲基四烯物。
[0015] 可选地，在所述化合物1的制备中，所述第一溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二 乙二醇二甲醚，所述第一溶剂的体积与所述反应原料的质量的比例为5~20:1;
[0016] 所述强碱溶液为叔丁醇钾、乙醇钾、甲醇钠或氢化钠，所述强碱的质量与所述反应 原料的质量的比例为1:1.2~2.5;
[0017] 所述对甲基苯磺酰甲基异腈的质量与所述反应原料的质量的比为1:1.0~2.5;
[0018] 所述三氯氧磷和五氯化磷中任意一种的质量与所述反应原料的质量的比例为1.2 ~2.5:1;
[0019]所述三乙胺、所述三丁胺和所述二异丙胺中任意一种的体积与所述反应原料的质 量的比例为1.5~3.0:1;
[0020] 在包含所述三乙胺、所述三丁胺和所述二异丙胺中任意一种与所述四氢呋喃的混 合液中，所述四氢呋喃的体积和所述反应原料的质量的比例为20~25:1。
[0021] 可选地，在所述化合物2的制备中，所用第二溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，所 述第二溶剂的体积与所述化合物1的质量的比例为5~20:1;
[0022] 所述叔丁醇钾和二异丙基氨基锂中任意一种与所述化合物1的质量比为1.2~ 5.4:1；
[0023] 所述碘甲烷和所述溴甲烷中任意一种的体积与所述化合物1的质量的比例为1.0 ~2 · 5:1 〇
[0024]可选地，在所述化合物3的制备中，所述第三溶剂为乙醚、二氯甲烷和二氯乙烷中 至少一种，所述第三溶剂的体积与所述化合物2的质量的比例为3.0~20:1;
[0025]所述浓酸为盐酸、高氯酸和氟硼酸中至少一种强酸，所述浓酸的体积与所述化合 物2的质量的比例为1.0~5.0:1。
[0026]可选地，在所述甲基四烯物的制备中，所述第四溶剂为甲苯，乙酸乙酯或二恶烷， 所述第四溶剂的体积与所述化合物3的质量的比例为30~100:1;
[0027] 所述3-甾酮-1-脱氢酶的质量与所述化合物3的质量的比例为0.1~0.8:1。
[0028] 可选地，在所述化合物1的制备中，所述方法还包括：
[0029] 在所述静置分层后，使用二氯甲烷萃取分离所得的水相，以提取所述水相中的所 述加成产物，将洗涤后的二氯甲烷添加到分离所得的有机相中。
[0030] 可选地，在所述化合物1的制备中，采用薄层色谱法检测反应进度；
[0031] 所述进行过滤和洗涤包括：
[0032] 过滤由所述反应液和所述碳酸氢钠组成的混合溶液，得到滤饼，使用体积比为1:5 的二氯甲烷和甲醇的混合液洗涤所述滤饼。
[0033] 可选地，在所述化合物2的制备中，所述干燥和提纯包括：
[0034] 使用干燥剂干燥萃取物，再对干燥后的萃取物进行减压蒸馏，最后对蒸馏剩余物 进行结晶、过滤、洗涤和干燥处理。
[0035] 可选地，在所述化合物3的制备中，所述进行干燥和提纯包括：
[0036] 用干燥剂干燥有机相，过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，再经过减压蒸馏、结晶减压蒸 馏剩余物、过滤、洗涤和干燥处理。
[0037] 可选地，在所述所述甲基四烯物的制备中，所述进行提纯包括：
[0038] 减压蒸馏出所述第四溶剂，再对蒸馏剩余物进行结晶、过滤、洗涤和干燥处理。
[0039] 与现有技术相比，本发明包括以下优点：
[0040] 本发明提供了一种甾体中间体甲基四烯物的生产方法，以雄甾-3-甲氧基_3,5,9 (11)-三烯-17-酮为反应原料，经17位羰基加成、脱水、20位烷基化、异氰基酸解、1，2位酶法 脱氢等反应，获得中间体甲基四烯物。本发明的制备方法只需经过四个步骤，即可由反应原 料生成所需的甲基四烯物，工艺简单，原料价格低廉，生产成本低，反应过程污染小，产物收 率高，适合工业化生产，对留体生产具有重大意义。
【附图说明】
[0041] 图1是本发明实施例所述的一种留体中间体甲基四烯物的合成方法的流程图。
【具体实施方式】
[0042]为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实 施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0043] 下面通过实施例对本发明所述方法的实现流程进行详细说明。
[0044] 本发明提供了一种留体中间体甲基四烯物的合成方法。
[0045] 参照图1，示出了本发明实施例所述的一种甾体中间体甲基四烯物(5-ST)的合成 方法的流程图，由图1可知，本发明的方法包括以下步骤：
[0046] 步骤101，化合物1的制备:在氮气保护下，混合对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)和 第一溶剂，降温至_50°C以下加入强碱，对所述对甲基苯磺酰甲基异腈进行脱氢反应，形成 第一碳正离子，在搅拌条件下加入反应原料雄留-3-甲氧基_3,5，9(11)_三烯-17-酮（2-DM)，对所述反应原料进行17位羰基加成