治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 及其制备方法与用途。
【背景技术】
[0002] 毛细支气管炎是一种严重的下呼吸道传染性疾病，主要是由副粘病毒科的病毒所 引起。人类呼吸道合胞病毒(Human respiratory syncytial virus，hRSV)是引起2岁以下 儿童、老年人、免疫力弱者和移植患者发病的主要原因。到目前为止，没有疫苗或获批准的 有效的药物来预防或治疗hRSV的感染。免疫性药物帕利珠单克隆抗体被批准用于高危患 者，这些患者仅包括早产婴儿和患有原发性疾病的婴儿。广谱抗病毒药利巴韦林小分子可 用于治疗感染，但有相当大的副作用且疗效有限。在过去的十年中，一些针对hRSV入侵细胞 或复制阶段的候选药物已经发展到临床前或临床开发阶段。
[0003] hRSV的基因组RNA(VRNA)由病毒核蛋白（N)包裹，形成一个N:RNA化合物，称为核衣 壳。RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)将这种核糖核蛋白复合物作为信使核糖核酸(mRNA)转录以 及基因组或反基因组核糖核酸RNA复制的模板，RdRp是由2个主要的病毒蛋白，即磷蛋白P和 聚合酶L组成。聚合酶L与核蛋白N结合并将聚合酶L结合到vRNA上，在这个过程中，RdRp复合 物中的磷蛋白P是聚合酶L必不可少的辅助因子。在病毒生命周期中RdRp可高效处理RNA，而 M2-1和M2-2就是RdRp的两个辅助因子。M2-1是一个四聚体转录延伸因子，通过其核心领域 以竞争的方式与RNA和磷蛋白P结合。M2-1是抗转录终止子，防止基因内和基因间的转录提 前终止。虽然体外实验已经表明M2-1优先结合积极的病毒基因端(gene end，GE)和多聚腺 苷酸(P〇ly-A)序列，但是M2-1提高转录效率的确切机制尚不完全清楚。
[0004] 最近，环杷明（CyCl〇pamine，CPM)和白藜芦(蒜藜芦碱)被确定为hRSV体外复制的 高效的、特异性的抑制剂。CPM是一种smoothened蛋白（SM0)受体诘抗剂，SM0是Sonic Hedgehog信号通路（Sonic hedgehog signaling pathway，Shhp)的7_跨膜受体。Sonic Hedgehog信号通路(Shhp)在胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生过程中起作用。环杷明是一种 自然产生的化学物质，属于留体介藜芦生物碱类。这是一种从玉米百合(加州藜芦）中分离 得到的致畸剂，能导致致命的先天性缺陷，可导致胎儿患前脑无裂畸形和独眼畸形。环杷明 化合物造成以上不良后果就是通过抑制Hedgehog信号通路(Hh)实现的。
[0005] 环杷明的致畸特性在很大程度上妨碍了将其开发为治疗hRSV感染的儿科用药。这 些特性可能使受治疗患者产生严重的副反应。
【发明内容】
[0006] 为了克服环杷明的致畸特性，填补治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的药物、特别是 儿科药物的空白，本发明提供一种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物及其制备方法与用 途。所述化合物能够特异性地抑制呼吸道合胞病毒的复制能力，而不会抑制Hedgehog(Hh) 信号通路，从而达到既能够有效治疗呼吸道合胞病毒感染，又可以消除环杷明致畸特性的 目的。
[0007] 为实现上述目标，本发明采用以下技术方案：
[0008] -种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物，所述化合物是环杷明的化学类似物，具 有抑制呼吸道合胞病毒复制的特性，不具有抑制Hedgehog彳目号通路的特性。
[0009] 所述化合物是一类新的化学实体，包括S1-2和S1-4,以及所有可能的具有抑制呼 吸道合胞病毒复制特性而不具有抑制Hedgehog信号通路特性的环杷明的化学类似物。 [0010] 在公开号为CN101631463A的中国专利中，公开了一系列的环巴胺及其类似物的结 构。这样的结构类似物也在美国专利申请US20080293754A1中有所记载。
[0011] 一个典型的环巴胺结构如式1所示。
[0012] My y 1
[0013] 在另一优选例中，所述环巴胺类似物结构如式I所示，
[0014]
[0015] 式中，R1是H、烷基、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-0C(0)R5、-N(R 5)C(0)R5或糖；
[0016] R2是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、腈或杂环烷基;或者RjPR2-起形成= 0、= s、=n(r)、=n(nr2)或=c(r)2;
[0017] R3是H、烷基、烯基或炔基；
[0018] R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、-0R5、-C(0)R5、_⑶2R5、-S02R 5、-C(0)N(R5)(R5)、-[C(R)2]q-R 5、-[(W)-N(R)C(0)]qR5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR 5、-[(W)-0C(0)]qR5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R 5)S02]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR 5、-[(W)-0]qR5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR5 3+X-或-[(W)_S]qR5;
[0019] 其中，W各自独立地是二价烷基；
[0020] R各自独立地是Η或烷基；
[0021] q各自独立地是1、2、3、4、5或6;
[0022] X-是卤素；
[0023] R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基或-[C(R)2]P-R6;其中p为0-6;或者同一取代基上的任何两个他可一起形成含有0-3 个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P;R6各自独立地是羟基、-N(R) C0R、-N(R)C(0)0R、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-0C(0)N(R)(R)、-S02N(R)(R)、-N(R)(R)、-C00R、-C(0)N(0H) (R)、-0S(0)20R、-S(0)20R、-0P(0) (OR) (OR)、_NP(0) (OR) (OR)或-p(0) (OR) (OR);限制条件是，当R2、R3和R4是H时;心不是羟基或糖；限制条件还有，当R4是羟基时，心不 是糖或羟基;限制条件还有，当R4是羟基时，Ri和R2-起不是C=0。
[0024] 在另一优选例中，所述环巴胺及其类似物包括结构如式II所示的化合物，
[0025]
[0026] 式中，R^H、0H、烷基、氨基、亚磺酰氨基、磺酰氨基、-0C(0)R5、-N(R5)C(0)R 5或糖； [0027 ] R2是Η、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、臆或杂环烷基；
[0028] R3是Η、烷基、烯基或炔基；
[0029] R4是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代 烷基、-0R5、-C(0)R 5、_⑶2R5、-S02R5、-C(0)N(R 5)(R5)、-[C(R)2]q-R5、-[(W)-N(R)C(0)]qR 5、-[(W)-C(0)]qR5、-[(W)-C(0)0]qR5、-[(W)-0C(0)]qR 5、-[(W)-S02]qR5、-[(W)-N(R5)S0 2]qR5、-[(W)-C(0)N(R5)]qR5、-[(W)-0]qR 5、-[(W)-N(R)]qR5、-W-NR53+X-或-[(W)_S]qR 5;
[0030] 其中，W各自独立地是二价烷基；
[0031] R各自独立地是Η或烷基；
[0032] q各自独立地是1、2、3、4、5或6;
[0033] X-是卤素；
[0034] R5各自独立地是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基或-[C(R)2]P-R6;其中p为0-6;或者同一取代基上的任何两个他可一起形成含有0-3 个杂原子的4-8元任选取代的环，所述杂原子选自N、0、S或P;R6各自独立地是羟基、-N(R) C0R、-N(R)C(0)0R、-N(R)S02(R)、-C(0)N(R)2、-0C(0)N(R)(R)、-S0 2N(R)(R)、-N(R)(R)、-C00R、-C(0)N(0H) (R)、-0S(0)20R、-S(0)20R、-0P(0) (OR) (OR)、_NP(0) (OR) (OR)或-p(0) (OR) (OR) 〇
[0035]在另一优选例中，所述式II中，R1选自0H、H、取代或未取代的&-C3烷基；
[0036] R2选自取代或未取代的&-C3烷基、烯基、炔基；
[0037] R3选自取代或未取代的&-C3烷基、烯基、炔基；
[0038] R4选自取代或未取代的&-C3烷基、烯基、炔基；
[0039] 其中所述取代是指，烃基上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:心~ C10烷基、C3~C1Q环烷基、〇~&0烷氧基、羟基、羧基、〇~&0羰基、酰胺基、C 2~C10酯 基、C6~C3Q芳基、卤素原子、氰基和硫醚基。
[0040] 在另一优选例中，所述办为測，所述R2为甲基，所述R3为甲基，所述R4为甲基。
[0041] 所述S1-2的结构如式m所示，是在所述式II中，对办和办进行取代而生成。
[0042] 所述S1-4的结构如式IV所示，是在所述式II中，对办和1?4进行取代而生成。
[0043]所述S1-2与所述S1-4结构上的区别是，以不同的基团取代式II中的fo。
[0044]
[0045] -种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物制备方法，所述制备方法通过药物化学合 成环杷明的化学类似物，通过两个并行开展的体外试验筛选类似物。所述的两个并行开展 的体外试验是：（1)基于细胞的实验，测量RSV在易感细胞中的复制能力，和(2)基于细胞的 实验，测量一种分子抑制sonic hedgehog(Hh)通路的水平，这种抑制效果体现在该分子对 SAG诱导的Smo依赖性的基因转录事件的干扰水平。
[0046] -种治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物制备方法，所述制备方法包括以下步骤： [0047] 1)合成化合物。
[0048] 2)筛选化合物。
[0049] 所述合成化合物步骤包括两个子步骤：
[0050] 1)制备中间物；
[00511 2)制备化合物。
[0052] 所述筛选化合物步骤包括四个子步骤：
[0053] 1)测试化合物对呼吸道合胞病毒复制的抑制作用；
[0054] 2)测试化合物对Hn信号通路的抑制作用；
[0055