一种乙醇钠环境下合成医药中间体菲化合物的方法
【专利说明】-种乙醇纳环境下合成医药中间体菲化合物的方法
[0001] 本发明申请是2015年3月6日申请的申请号为201510100568.5(-种医药中间体菲 类化合物的合成方法)的发明申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及一种稠环化合物的合成方法，更具体地设及一种医药中间体菲化合物 的合成方法，属于有机合成和医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0003] 稠环化合物如糞、蔥、菲等化合物由于其普遍存在的生物活性而受到医药研发人 员的重视与关注。其中，菲及其衍生物是一类重要的芳香性化合物，已经被广泛地应用于药 物设计与合成、材料研发领域。
[0004] 正是由于菲化合物的如此优秀性能和潜力，因而研究菲及其衍生物的新型合成方 法也一直是有机化学合成工作者所十分关切的热点问题。
[0005] 到目前为止，现有技术中已经存在多种菲化合物的制备工艺，其从多个角度研究 了菲化合物所适合的合成方法。例如：
[0006] Xiao Tiebo等（"Phenanthrene Synthesis by Eosin Y-Catalyzed,Visible Light-Induced[4+2]BenzannuIation of Biaryldiazonium Salts with Alkynes"， Adv. Synth. Ca化I.，2012，354，3195-3199)报道了一种无金属催化的、可见光诱导的二芳基 偶氮盐的[4+2 ]苯并环化反应。其方程式如下：
[00071
[0008] Ye Fei等（"Expeditious Synthesis of Phenanthrenes via CuBr2-Catalyzed Coupling of Terminal Alkynes and N-Tosylhydrazones Derived from O-Fo rmyl Biphenyls" ,Organic Letters,2011,13,5020-5023)公开了一种节Cu化2催化的偶联/环化 反应，其衍生于邻甲酯基联苯的N-对甲苯横酷腺为原料，反应式如下所示： 「00091
[0010] Kwon Yongseok等（('Expedient Synthesis of Phenanthrenes via In(III)-C atalyzed 6-Exo-DigCycloisomerization''，Organic Letters,2013,15,920-923)报道了 一种In(III)催化的制备菲化合物的反应，其具有反应高效、底物适用范围广的优点，其反 应式如下：
[0011]
[0012] 如上所述，尽管现有技术中已经公开了各种类型的菲化合物的制备方法，但运些 方法仍然不能满足医药、化工合成领域的生产需求，运是由于其固有的生产效率低、原料不 能充分利用等诸多问题。
[0013] 有鉴于此，本发明人通过大量的实验研究而旨在提供了一种菲化合物的新型催化 合成方法，达到了收率高、反应迅速的目的，具有十分广泛的工业应用前景。
【发明内容】
[0014] 针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研 究，而开发了一种可用作药物中间体的菲化合物的合成方法，进而完成了本发明。
[0015] 具体而言，本发明提供了一种下式(I)所示菲化合物的合成方法，
[0016]
[0017]所述方法包括:惰性气氛下，在催化剂、有机配体和碱存在下，于溶剂中，下式(II) 化合物与式(III)化合物发生反应，从而得到式(I)化合物；
[0018：
[0019 ] 其中，Ri、R2各自独立地为H、&-C6烷基、C广Cs烷氧基或面素；
[0020] R3为Cs-Cio芳基或Cs-Cs杂芳基，所述Cs-Cio芳基或C4-C8杂芳基任选被1-3个取代基 取代，例如可被1个、2个或3个取代基所取代，所述取代基为Ci-Cs烷基或面素。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，Ci-Cs烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，例如可为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊基、异戊基、正己基等。 [00。]在本发明的所述合成方法中，&-C6烷氧基是指上述定义的乂Ws烷基"与0原子相 连后的基团。
[0023]在本发明的所述合成方法中，所述面素例如可为氣、氯、漠或舰。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述Cs-Cio芳基是指具有6-10个碳原子的芳基，例如 可为苯基或糞基。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述C4-C8杂芳基是指具有4-8个碳原子的杂芳基，例 如可为化晚基、巧嚷基或嚷吩基等。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机钮化合物与有机铜化合物的混合 物，两者的摩尔比为1:2-4,例如可为1:2、1:3或1:4。
[0027] 其中，所述有机钮化合物例为乙酸钮(Pd(OAc)S)、氯化钮(PdCb)、乙酷丙酬钮(Pd (日[日(3)2)、（1，5-环辛二締)氯化钮。(1(：12((30(1))、；氣乙酸钮。(1巧。4)2)、[1，1'-双(二苯基 麟基)二茂铁]二氯化钮(PdCb(dppf))、二(S苯基麟)氯化钮(PdCb(PPh3)2)中的任何一种 或任何多种的混合物，最优选为PdCl2(化时）。
[0028] 其中，所述有机铜化合物为六氣憐酸四乙腊铜（[(C曲CN)4Cu]PF6)、S氣甲横酸铜 (化(OTf )2)、乙酷丙酬铜(化(acac)2)、乙酸铜中的任意一种或多种，最优选为六氣憐酸四乙 腊铜（[(C出 CN)4Cu]PF6)。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述有机配体为含氮双齿配体，例如可为取代或未 取代的联化晚、取代或未取代的邻菲罗嘟等，例如可为如下的L1-L4:
[0031 ] 最优选为Ll。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为化2C03、K2C03、化OH、KOH、K3P〇4、rfe3P〇4、 化HO)3、KHa)3、乙酸钢、乙醇钢、叔下醇钟、二异丙基胺、二异丙基乙醇胺等中的任何一种或 任何多种的混合物;最优选为二异丙基乙醇胺。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为PEG-400与1-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚 酸盐的混合物，两者体积比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，所述惰性氛围例如可为氮气氛围或氣气氛围。
[0035] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与式（III)化合物的摩尔比为1: 2-4,例如可为1:2、1:3或1:4。
[0036] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15,即所述式（II)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的两种组分的摩尔用量之和的比 为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，所述式（II)化合物与有机配体的摩尔比为1:0.1-0.2,例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0038] 在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:2-3，例如可为 1:2、1:2.5或1:3。
[0039] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人 员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、足W反应顺利进行即可。
[0040] 在本发明的所述合成方法中，反应溫度为60-80°C，例如可为60°C、7(rC或80°C。 [0041 ] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12 小时。
[0042] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下:反应结束后，向反应 体系中加入去离子水，充分振荡、洗涂，分出有机层，再次用去离子水洗涂，分出有机层;将 有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，W体积比为1:2-4的正己醇与氯仿的混 合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经化C检测，合并相同组分，除去洗脱溶剂，得到目标化合 物。
[0043] 如上所述，本发明提供了一种用作医药中间体的菲化合物的合成方法，所述方法 通过合适催化剂、有机配、碱和溶剂的选择/组合/协同，从而W高产率得到了目的产物，对 医药、化工等中间体的实际生产大有禅益，具有广泛的工业应用前景。
【具体实施方式】
[0044] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但运些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0045] 其中，在所有实施例中，除非另有规定，所使用的配体Ll均为上式Ll所指代的配 体。
[0046] 实施例1 [0047
[004引向反应器中加入适量由PEG-400与1-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚酸盐组成的混合 溶剂（两者体积比为1:0.1)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛围；然后加入 IOOmmol上式（II)化合物2-漠-4'-氯联苯、200mmol上式（III)化合物苯乙締、由3mmolPdCl2 (dppf)和6mmol六氣憐酸四乙腊铜组成的复合催化剂、IOmmol配体LI和200mmol二异丙基乙 醇胺，揽拌下升溫至60°C，并在该溫度下反应12小时。
[0049] 反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涂，分出有机层，再次用去 离子水洗涂，分出有机层;将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，W体积比为 1:2的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经化C检测，合并相同组分，除去洗 脱溶剂，得到目标化合物2-氯-10-苯基菲，产率为95.3 %。
[0050] iH-NMR(300MHz，CDCl3)S:8.63(d，J = 8.9Hz，lH)，8.49-8.44(m，2H)，7.84(d J = 2.2Hz，lH)，7.71(d，J = 8.1Hz，lH)，7.63(s，lH)，7.52(dd，J = 8.9,2.3Hz，lH)，7.51-7.41 (m，細）。
[0化1] 实施例2
[0化：
[0053] 向反应器中加入适量由PEG-400与I-締丙基-3-甲基咪挫四氣棚酸盐组成的混合 溶剂（两者体积比为1:0.2)，然后用氮气置换两次，使得反应器内为氮气氛围；然后加入 IOOmmol上式（II)化合物2-漠联苯、300mmol上式（III)化合物1-甲基-3-乙締基苯、由 3mmolPdCl2(dppf)和9mmol六氣憐酸四乙腊铜组成的复合催化剂、ISmmol配体Ll和250mmol 二异丙基乙醇胺，揽拌下升溫至70°C，并在该溫度下反应10小时。
[0054] 反应结束后，向反应体系中加入去离子水，充分振荡、洗涂，分出有机层，再次用去 离子水洗涂，分出有机层;将有机层减压浓缩，除去，所得残留物上硅胶柱色谱，W体积比为 1:3的正己醇与氯仿的混合溶剂作为洗脱溶剂进行洗脱，经化C检测，合并相同组分，除去洗 脱溶剂，得到目标化合物9-间甲苯基菲，产率为94.7 %。
[005引 lH-NMR(300MHz，CDCl3，）S:8.72(dd，J = 8.3，1.2Hz，lH)，8.51(d，J=l.細z，lH)， 7.96(dd，J = 8.3，1.4Hz，lH)，7.83(d，J = 8.0Hz，lH)，7.68-7.61(m，2H)，7.52(ddd，J = 8.2， 6.9，1.3Hz，lH)，7.45-7.31(m，4H)，7.27-7.22(m，2H)，2.63(s，3H)。
[0化6] 连施例3
[0化7