具有抗肿瘤活性的哌啶酮衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及四种具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亚甲基氨基）苯 亚甲基)-4-赃晚酬衍生物及其制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 姜黄素具有抗炎，抗氧化，抗肿瘤，抗动脉粥样硬化、抗衰老等方面的作用。但是由 于水溶性差、化学结构不稳定、生物利用度低，限制了其在临床上的进一步应用。进而，对姜 黄素的结构改造成为现在研究的热点。3,5-二芳亚甲基-4-赃晚酬衍生物是现在研究的姜 黄素衍生物中的一种。因为其具有两个a，e-不饱和单元，可W对琉基(核酸中不存在)形成 两次连续的烷基化，而对氨基和径基(核酸中的）的亲和力很小或几乎没有，即对肿瘤细胞 表现出较好的选择性，对正常细胞几乎无毒或毒性很小，从而可避免现在许多抗肿瘤药物 的基因毒性。而当赃晚酬的氮原子被取代后，则会形成另一辅助结合位点。Dimmock团队一 直从事该类化合物的研究，该团队在赃晚酬的氮上进行衍生化，发现该类药物不仅具有较 好的抗肿瘤活性EU,还具有抗菌性W。该类药物能够激活caspase 3诱导核小体间DNA断裂 从而导致细胞调亡或自体吞隧U，4]。本课题设计并合成了一系列的3,5-二芳亚甲基-4-赃 晚酬类化合物，并通过MlT法对该类化合物进行了抗肿瘤活性和细胞毒性评价。
【发明内容】
[0003] 本发明旨在寻找抗肿瘤活性好、对正常细胞毒性小或者是无毒的新型抗肿瘤药 物，为此，本发明提供了四个具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亚甲基氨基） 苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生物;本发明同时还提供上述四个衍生物的制备方法。
[0004] 本发明是通过W下技术方案实现的：
[0005] 具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚 酬衍生物，分别命名为N-甲基-3,5-二(3-(2,3-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬 (A)、N-甲基-3,5-二(3-(2,4-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)、N-甲基-3,5-二(3-(2,5-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)和N-甲基-3,5-二(3-(2,3，4-S 径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(D);
[0006] 特殊之处在于，其结构式为：
[0007]
[000引具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚 酬衍生物，其合成原理为:N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬与径基苯甲醒系列 化合物经过ScMf f-base缩合反应得到N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲 基)-4-赃晚酬衍生物A~D。
[0009]上述具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生物的制备方法，其特殊之处在于，具体制备过程如下：
[0010]用径基苯甲醒系列原料与N-甲基-3，5-二（3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬原料，在醇 溶液中混合，添加催化剂，常溫揽拌反应一段时间，沉淀抽滤，得到发明产物N-甲基-3,5-二 (3-( 2-径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生物A~D。
[0011]并通过核磁共振、红外光谱验证其结构的正确性。
[001 ^ 在发明产物N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生 物A~D的制备过程中，径基苯甲醒系列原料采用的是2,3-二径基苯甲醒、2,4-二径基苯甲 醒、2，5-二径基苯甲醒或2，3，4-S径基苯甲醒；
[001引在发明产物N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生 物A~D的制备过程中，醇溶液的醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；
[0014] 在发明产物N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生 物A~D的制备过程中，添加催化剂为甲酸、乙酸中的任意一种，质量浓度为0.1%~2%;
[001引在发明产物N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生 物A~D的制备过程中，为保证N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)反应完全，本 发明中径基苯甲醒系列原料与N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬原料的摩尔比 为2:1~5:1;
[0016] 在发明产物N-甲基-3，5-二（3-( 2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)-4-赃晚酬衍生 物A~D的制备过程中，一段时间是指2~18小时。
[0017]本发明具有抗肿瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-径基苯亚甲基氨基）苯亚甲基)- 4-赃晚酬衍生物A~D，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，抗肿瘤活性好，祀向性明 确。同时，其制备方法简便，反应条件溫和，合成产率高，利于其在抗肿瘤领域的广泛推广。
【具体实施方式】
[0018] W下给出本发明的【具体实施方式】，用来对本发明进行进一步说明。
[0019]实施例1
[0020] N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬的合成
[0021] 将0.0Imol的N-甲基-4-赃晚酬与0.022mol的间硝基苯甲醒混合于20mL甲醇和水 的溶液中，室溫下加入20mL 20%氨氧化钢溶液，常溫揽拌反应12h，通过薄层色谱法(TLC) 薄层分析确定反应终点。沉淀抽滤得中间体为浅黄色粉末。将中间体和〇.〇65mol氯化亚锡 加入到25mL浓盐酸中揽拌反应6~8h，通过薄层色谱法(TLC)分析确定反应终点，沉淀抽滤， 10%碳酸钢溶液洗剂，15mL乙醇/水(体积比1:1)重结晶得到黄色粉末，即N-甲基-3,5-二 (3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬。
[0022] 实施例2
[0023] N-甲基-3,5-二(3-(2,3-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(A)
[0024] 将0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亚甲基）-4-赃晚酬和0.003mol 2,3-二径 基苯甲醒溶于40mL甲醇中，滴加3滴甲酸，常溫揽拌反应化，通过薄层色谱法(TLC)分析确定 反应终点。沉淀抽滤，用甲醇洗涂，真空干燥得红色粉末N-甲基-3,5-二（3-(2,3-二径基苯 亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(A)0.3133g，产率56%。
[0025] IR(CHfi):3253(br)，1614(s)，1573(s)，1460(m)，1363(m)，1273(s)，1209(s)，1183 (m)，1028(w)，939(w)，850(w)，789(m)，734(s)，684(s)，540(w) .Ih NMR(400MHz，DMS0,25 °C,TMS,ppm)：5l3.03(s,2H),9.26(s,2H),8.97(s,2H),7.69(s,2H),7.62-7.50(m,4H), 7.50-7.40(m，4H)，7.13(d，J = 細z，2H)，6.98(d，J = 細z，2H)，6.81(t，J = 細z，2H)，3.82(s， 4H)，2.42(s，3H).13C 匪R(100MHz，CDCl3): 186.27,164.75,149.25,148.42,145.63, 135.85,134.47,1:34.04,129.86,128.46,123.32,122.85,122.25,119.38,119.14,118.87， 56.17,45.15.Elemental analysis(%)caled.for C34H29N3〇5：C 72.97,H 5.22,N 7.51； Found:C 73.01,H 5.25, N 7.49.
[00%] 实施例3
[0027] N-甲基-3,5-二(3-(2,4-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)
[002引将0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬和0.0035mol 2,4-二径 基苯甲醒溶于45mL甲醇中，滴加6滴甲酸，常溫揽拌反应化，通过薄层色谱法(TLC)分析确定 反应终点。沉淀抽滤，用甲醇洗涂，真空干燥得黄色粉末N-甲基-3，5-二（3-( 2，4-二径基苯 亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(B)0.3025g，产率54%。
[00 巧]IR(CHfi):3144(br)，1672(w)，1607(s)，1568(s)，1509(w)，1455(w)，1329(w),1281 (w),1208(s),1176(m),1127(m),977(m),850(m),788(s),691(s),651(w),538(w).? NMR (400MHz,DMS0,25°C,TMS,ppm)：5l3.38(s,2H),10.50(s,2H),8.84(s,2H),7.66(s,2H), 7.53(t J =細z，2H)，7.46(dJ = 細z，4H)，7.38(tJ = 細z，4H)，6.43(dJ = 細z，2H)，6.31 (s，2H)，3.78(s，4H)，2.40(s，3H).i3c 匪R(100MHz，CDCl3):Sl86.38，163.44，162.95, 162.66,148.70,135.83,134.56,1:34.46,134.12,129.78,127.77,123.03,122.09,112.06， 107.99,102.36,56.26,45.23.Elemental analysis(%)caled.for C34H29N3〇5：C 72.97,H 5.22,N 7.51；Found:C73.00,H 5.26,N 7.53.
[0030] 实施例4
[0031] N-甲基-3,5-二(3-( 2,5-二径基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)
[0032] 将0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亚甲基)-4-赃晚酬和0.0032mol 2,5-二径 基苯甲醒溶于60mL乙醇中，滴加5滴甲酸，常溫揽拌反应12h，通过薄层色谱法(TLC)分析确 定反应终点。沉淀抽滤，用乙醇洗涂，真空干燥得浅黄色粉末N-甲基-3,5-二(3-(2,5-二径 基苯亚甲基氨基)苯亚甲基)-4-赃晚酬(C)0.3216g，产率57%。
[0033] IR(CHfi):3173(br)，1674(w)，1615(s)，1568(s)，1485(s)，1433(w)，1373(w),1349 (w),1292(s),1217(s),1148(s),874