样结构域MLKL的憐酸化。
[0216] 实施例35体内药效学实验
[0217] 1、动物来源:小鼠（Ba化/C)，8-10周龄，购自四川大学实验动物中屯、;雄性，饲养地 点：四川大学生物治疗国家重点实验室S P F动物房（1号房）（实验动物使用许可证号：S Y X K (川）2014-178)。
[0218] 2、屯、肌缺血模型构建及药物治疗：
[0219] 将小鼠用4%水合氯醒(购于百灵威公司很lOmL/kg的剂量麻醉后，仰邸位固定， 在气管表面剪开一小切口后将小动物呼吸机所连导管（留置针头套)插入小鼠气管，启动呼 吸机，参数为呼吸频率110,呼吸比3:1，潮气量ImL。观察到小鼠胸廓频率与呼吸机频率一致 后，开胸，纯性分离，在体视镜辅助下找到左屯、耳，并在左屯、耳下方2~3mm用7-0带针尼龙线 进行结扎。假手术组只开胸但并不进行左冠状动脉前降支结扎。空白组和实验组在左冠状 动脉前降支结扎后，待小鼠恢复。手术2天后，实验组开始按lOmg/kg/d的剂量给药化合物 3p，给药10天后处死小鼠，并取屯、脏做肥染色。
[0220] 给药方案:化合物化按lOmg/kg/d 口服给药10天，假手术组和空白组给对应空白溶 剂。
[0221] 3、实验结果：
[0222] 化合物化对小鼠屯、肌缺血模型的保护作用见图4。化合物化在按lOmg/kg/d的剂量 给药10天后对小鼠由于冠状动脉结扎而造成的屯、肌缺血模型具有保护作用，坏死区域减 小。
【主权项】
1. 苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式I所示：其中，X为C、N或0; Ri、R2、Rs~R7独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2、卤素、C1 ~C4烷基、-CN、C1 ~C4烷氧基、R3、R4独立地为-H、-N〇2、-⑶0H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF 3;或R3 和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3 个N、0或S原子。2. 根据权利要求1所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于： X 为 C或 N; R!、R2、R5~R7独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2、卤素、C1 ~C4 烷基、-CN、C1 ~C4 烷 氧基、或-CF3; R3、R4 独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2、卤素、C1 ~C4 烷基、-CN、C1 ~C4 烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六 元杂环含有1~3个N、0或S原子； 优选的，X为C或N; R!、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH 2、卤素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不 饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;R5~R7独立地 为-H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、进一步优选的，X为C或N; R!、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-N〇2、-NH 2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不 饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个N或0原子;R5~R7独立地为- H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基更进一步优选的，X为C或N; R!、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素;R3、R4独立地为-!1、40 2、-顺2、卤素、(：1~04烷基、-^(：1~04烷氧基、-0?3;或1? 3和1?4环合为不饱和的六元环 或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3个0原子;R5~R7独立地为-Η、-NH2、卤素、C1~ C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基'最优的，X为C或N; R!、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-N〇2、-NH2、卤素、Cl~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的 六元杂环;所述的六元杂环含有2个0原子;R5~R7独立地为-H、-NH2、卤素、甲基、-CN、甲氧3. 根据权利要求1所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于：当X为N，Ri 为-N〇2时，其结构如式Π 所示：其中，R2、R5~R7独立地为-Η、-Ν〇2、-⑶ΟΗ、-ΝΗ2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、R3、R4独立地为-H、-N〇2、-⑶OH、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF 3;或R3 和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~3 个N、0或S原子。4. 根据权利要求3所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于： R2为-Η、-N〇2、-⑶OH、-NH2或卤素；R3、R4独立地为-H、-N〇2、-COOH、-NH 2、卤素、C1 ~C4 烷 基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元 杂环；所述的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;R 5~R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1~C4烷 基、-CN、C1~C4烷氧基、优选的，R2为-H或卤素；R3、R4独立地为-H、-N〇2、-⑶OH、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1 ~C4烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述 的六元杂环含有1~3个N、0或S原子;R 5~R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~ C4烷氧基、进一步优选的，R2为-H; R3、R4独立地为-H、-N〇2、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷 氧基、-CF3;或R3和R4环合为饱和的六元环、不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元 杂环含有1~3个N或0原子;R 5~R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、更进一步优选的，R2为-H; R3、R4独立地为-H、-N〇2、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4 烷氧基、-CF3;或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有1~ 3个0原子；Rs~R7独立地为-H、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基.CF3； 最优的，R2为-H; R3、R4独立地为-H、-N〇2、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基、-CF 3;或R3和R4环合为不饱和的六元环或饱和的六元杂环;所述的六元杂环含有2个0原子;R 5 ~R7独立地为-Η、-NH2、卤素、甲基、-CN、甲氧基-5. 根据权利要求1所述的苄基-1Η-吡唑、苄基-1Η-吡咯衍生物，其特征在于：当R3和R6 为-F时，其结构如式m所示：其中，X为C或N; Ri、R2、Rs、R7 独立地为-Η、-N〇2、-COOH、-NH2、卤素 、Cl ~C4 烷基、-CN、Cl ~C4 烷氧基或- CF3； R4 为-H、-NO2、-C00H、-NH2、卤素、C1 ~C4 烷基、-CN、C1 ~C4 烷氧基、-CF3 〇6. 根据权利要求5所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其特征在于： X 为C或 N; R!、R2 独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素;R4为-H、-N〇2、-C00H、-NH2、卤素、C1 ~C4烷基、-CN、Cl~C4烷氧基、-CF3; R5、R7独立地为-Η、-NH2、卤素、Cl~C4烷基、-CN、Cl~C4 烷氧基或-cf 3; 进一步优选的，X为C或N; R!、R2独立地为-Η、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素;R4为-Η; R5、R7独立 地为-Η、-NH2、卤素、C1~C4烷基、-CN、C1~C4烷氧基或-CF3; 更进一步优选的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素;R4为-Η; R5、R7独 立地为-H或Cl~C4烷基； 最优的，X为C或N; Ri、R2独立地为-H、-N〇2、-C00H、-NH2或卤素;R4为-Η; R5、R7独立地为-Η。7. 根据权利要求1所述的苄基-1Η-吡唑、苄基-1Η-吡咯衍生物，其特征在于:结构式如 下所示：8. 权利要求1~7所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物药学上可接受的盐或水合 物。9. 一种药物组合物，是由权利要求1~7任一项所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍 生物、权利要求8所述的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。10. 权利要求1~7所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物、权利要求8所述的盐或 水合物在制备RIP1激酶抑制剂中的用途。11. 权利要求1~7所述的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物、权利要求8所述的盐或 水合物在制备治疗缺血性损伤、神经退行性疾病、免疫相关疾病或恶性肿瘤药物中的用途。
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物的制备方法和用途。本发明提供的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，对RIP1激酶抑制活性显著，体内治疗缺血性心肌细胞坏死效果明显。该系列衍生物的溶解性较好，较Nec系列化合物在疗效和药代性质上均有较大改善。同时，本发明提供的苄基-1H-吡唑、苄基-1H-吡咯衍生物，其合成方法简单，适合大规模生产。
【IPC分类】A61K31/4155, A61P35/00, A61P37/00, A61P9/10, A61K31/415, C07D231/16, C07D207/42, A61P25/28, C07D405/04, A61K31/496, A61K31/40
【公开号】CN105669558
【申请号】CN201610130309
【发明人】杨胜勇, 魏于全
【申请人】四川大学
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月8日