一种新利司他的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种新利司他的制备方法，属于药物制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] 新利司他（2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬，Ceti Iistat)是由 Alizyme公司开发的一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔 内胃脂肪酶和膜脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶 不能将食物中的脂肪(主要是甘油=醋)水解为可吸收的游离脂肪酸和单酷基甘油，未消化 的甘油=醋不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药最大优点是不作用于神经 系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食。与 现行的同类药物奥利司他相比，新利司他更为安全，并且成本更低。新利司他的结构式如 下：
[0003]
[0004] 在专利CN1315813C中公开了上述结构化合物及其相关的制备方法，其实施例中公 开的具体制备路线如下：
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[0006] 上述方法1采用2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸十六烷基醋反应，一步达到氨基酷 化、簇基活化和环合的目的，该路线虽看似简便，但实际上需要大大过量的氯甲酸十六烷基 醋才能完成运些转化，并且收率很低，只有15%。方法2是在1的基础上的改进，仍采取一锅 法制备，首先加入氯甲酸十六烷基醋，进行氨基酷化，再加入氯甲酸甲醋进行簇基的活化、 环合，与1相比，该路线在一定程度上减少了氯甲酸十六烷基醋的用量，收率提高到31%，但 此法使用了剧毒的氯甲酸甲醋，并且仍采用柱层析纯化，不利于工业化生产。
[0007] 在专利CN1785967A中公开了另一条新利司他的制备方法：
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[0009] 该方法是W对甲基苯基异氯酸醋为起始原料与十六烧醇反应得到十六烷基对甲 苯基氨基甲酸醋，再与漠素发生苯环漠代，在双=苯基麟二氯化钮催化下、CO和水与面代芳 环缩合引入簇基，再在氯甲酸乙醋作用下环合得到目标化合物，总收率27%。该方法所用的 钮催化剂昂贵，且存在=废排放较多、反应条件苛刻、对设备要求高等缺陷，不利于工业化 生产。
[0010] 在专利CN 103936687A中公开的新利司他制备路线如下：
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[0012] 该路线W2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，先对簇基进行醋化保护、接着用氯甲 酸十六烷基醋对氨基进行酷化、再将醋基水解脱去、最后经过环合得到目标化合物，该工艺 路线长，并且使用贵金属裡试剂，增加了成本。
[0013] <新利司他的合成〉(< 中国医药工业杂志>2015，46 (9))公开了如下内容：
[0014]
[0015] 该路线采用一锅法，W化晚作溶剂和缚酸剂，2-氨基-5-甲基苯甲酸和稍过量的氯 甲酸十六烷基醋反应，然后加入=氯氧憐进行分子内环合得到新利司他，该文献报道的收 率为90%，但存在大量使用强刺激性试剂化晚的缺点，给工业化生产带来了不便。
[0016] 综上所述，开发一种操作简便、成本低廉、方便工业化生产的新利司他的制备方法 具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0017] 针对上述现有技术，本发明提供了一种新利司他的制备方法，该方法步骤简洁，原 料易得，反应条件溫和，适合工业化生产。
[0018] 本发明中的反应路线W2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基醋为起始原料， 先进行氨基酷化，中间体纯化后再进行环合，通过两步反应得到目标化合物，具体反应式如 下：
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[0020] 2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬(新利司他）
[0021] 针对本发明的路线，分别对反应溫度、缚酸剂的种类、缩合剂的种类、溶剂的类型 等进行考察。
[0022] 具体地，步骤1是化合物A、化合物B在缚酸剂的存在下发生酷化反应，得到化合物 C，所用缚酸剂为具有碱性的物质，起到中和反应生成的酸，促进反应的作用。
[0023] 酸碱中和反应放热明显，因此需要控制反应在相对较低的溫度W避免反应过于剧 烈，但过低的溫度会导致反应底物与产物溶解度下降，影响反应进行。
[0024] 所用缚酸剂既可W是有机碱如化晚、=乙胺等，也可W是无机碱如氨氧化物、碳酸 盐等。分别选择化晚、=乙胺、氨氧化钟、碳酸钟对酷化反应进行比较，考察碱的种类对反应 的影响，结果如表1所示。
[00巧]表1不同缚酸剂的比较 「nwAl
LUUZ/」 出衣"」有出，八W網暇化!州化牛父，1史用二心妝、到到化狎、恢暇狎叫汉巡程殷州 当，使用化晚时反应转化率最好。
[0028]对酷化反应所用溶剂进行了考察。底物中氯甲酸十六烷基醋含有酷氯结构，质子 性溶剂会将其破坏，因此选择非质子性溶剂作为反应的溶媒，分别选择二氯甲烧、乙酸乙 醋、丙酬、四氨巧喃对反应进行比较，考察溶剂对反应的影响，结果如表2所示。
[00巧]表2不同溶剂的比较 r00301
[0031] 由表2可W看出，使用二氯甲烧和四氨巧喃作为溶剂，反应程度优于乙酸乙醋和丙 酬;从后处理过程中体系的状态相比较，二氯甲烧优于四氨巧喃。
[0032] 步骤2是化合物C在缩合剂的作用下发生环合，得到目标物新利司他。分别选择 CDI、DCC、DIC、邸CI进行反应，考察缩合剂种类对反应的影响，结果如表3所示。
[0033] 表3不同缩合剂的比较
[0034]
[0035] 由表3可W看出，根据反应的进行情况，几种缩合剂相比较，EDCI对反应的促进效 果最好。
[0036] 本发明进一步对缩合剂的投料量进行了考察，分别选择1当量、1.3当量、1.5当量、 2当量的缩合剂进行反应，W确定缩合剂的最佳使用量，结果如表4所示。
[0037] 表4不同缩合剂用量的比较 [00；3 引
[0039] 由表4可W看出，随缩合剂用量的增加，反应转化率增大，增加到1.5当量后，反应 转化率不再有明显地增加。
[0040] 目标产物新利司他存在内醋结构，此结构在质子性溶剂存在下不稳定，因此选择 非质子性溶剂作为反应介质，分别选择二氯甲烧、乙酸乙醋、丙酬、四氨巧喃对反应进行比 较，考察溶剂对反应的影响，结果如表5所示。
[0041] 表5不同溶剂的比较
[0042] _
L0043J 由巧5W 者出，乂用小问的浴刑，对反应的影啊较大，主奥是化物及严物巧小 同溶剂中溶解性不同导致，几种溶剂相比较，二氯甲烧为最优溶剂。
[0044]综上所述，本发明步骤1所用缚酸剂可W是有机碱如化晚、=乙胺等，也可W是无 机碱如氨氧化物、碳酸盐等，其中优选化晚;溶剂为非质子性溶剂，如二氯甲烧、乙酸乙醋、 丙酬、四氨巧喃等，其中优选二氯甲烧。
[0045] 本发明步骤2环合所用缩合剂可W是〔01、00：、01(：、邸(：1，其中优选抓(：1;缩合剂的 用量可W是1~10当量，其中优选1.5~2当量；溶剂为非质子性溶剂，如二氯甲烧、乙酸乙 醋、丙酬、四氨巧喃等，