一类基于鱼泥丁受体的邻甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用图
【专利说明】-类基于鱼泥T受体的邻甲醜氨基苯甲醜胺衍生物及其制备 方法和用途
[0001 ] 本申请是申请日为2013年12月5日、申请号为201310643995.9、申请名称为一类基 于鱼泥下受体的邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物及其制备方法和用途，申请人为江西天人生态 股份有限公司的发明专利的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及一类基于鱼泥下受体的衍生物，尤其设及一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍 生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0003] 害虫对生长中的农作物W及存储的农作物的侵害会导致收率显着降低，进而导致 生产成本增加。害虫防治在林业、溫室作物、观赏植物、作物苗木、储存的食物和纤维制品、 畜牧业、家庭、草坪、木制品W及卫生方面十分重要。新型超高效杀虫剂双酷胺结构新颖，作 用机制独特，对哺乳动物安全，主要有邻苯二甲酯亚胺类杀虫剂氣虫酷胺化P1006107);邻 苯二甲酯亚胺类杀虫剂氯虫酷胺(W003015519)及氯虫酷胺(W02004067528)。两类化合物结 构不同，但作用机制都是作用于昆虫的鱼尼下受体，引起肌肉和神经组织细胞中巧离子的 不断释放，导致昆虫肌肉不断收缩，最终引起昆虫的死亡（GerorgeP . Lahm,New and selective ryanodine receptor activators for insect control,Bioorganicfe Medicinal化emis化y，2009，17，4127-4133)。尽管双酷胺类杀虫剂在活性方面表现出突出 的优越性，但是部分地区由于频繁过度施药，害虫已经表现不同程度的抗药性，到目前为止 该类杀虫剂商品化的品种数目非常有限。为了进一步研究高效低毒的鱼尼下类化合物，本 发明利用农药分子活性片段拼接原理设计合成了一类基于鱼泥下受体的邻甲酯氨基苯甲 酷胺衍生物，为新农药的创制研究提供环境友好的超高效新型侯选化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是:提供一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物及其制备方 法，提供运类化合物调控农业、园艺和卫生W及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及 其测定方法，同时提供运些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域W及卫生领域的中应 用。
[0005] 本发明提供了一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物，其特征在于，具有如式I所示的化 学结构通式：
[0006]
[0007] 其中：Ri和R2选自氨、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、C1取代的含有1-10 个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和0、N、S、P中1-2个原子的 杂环基团、芳基、径基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、=氣甲氧基、氯基、硝基、氨基、 含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、琉基、含有1-10个碳原子 的烧硫基、芳硫基、甲酯基、含有1-10个碳原子的烷基幾基、芳基幾基、甲酸醋、含有1-10个 碳原子的烷基簇基、芳基簇基、含有1-10个碳原子的烷氧基簇基、芳氧基簇基、甲酯氨基、含 有1-10个碳原子的烧酷氨基、芳基幾基氨基、脈基、含有1-10个碳原子的烷基脈基、芳基脈 基、氨基簇基、含有1-10个碳原子的烷基氨基簇基、芳基氨基簇基、S氣乙酷基、F、C1、化、I、 径基幾基、含有1-10个碳原子的烷氧基幾基、芳氧基幾基、亚横酷基、含有1-10个碳原子的 烷基亚横酷基、芳基亚横酷基、横酷基、含有1-10个碳原子的烷基横酷基、芳基横酷基、横酷 氨基、含有1-10个碳原子的烷基横酷氨基、芳基横酷氨基官能团；R 3选自氨、含有1-10个碳 原子的烷基具有由1-4个F、C1取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烧 基、含有3-6个碳原子和0、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基;m=l，2。
[0008] 优选的，通式I的化合物可W有不对称中屯、，含有被不对称取代的原子的式I的化 合物也能W光学活性的形式或外消旋的形式分离得到，所示出的或所描述的化合物的所有 光学异构体都被视为本发明的一部分。所示出的或所描述的化合物的所有的互变异构体、 盐、水合物、溶剂化形式也被视为本发明的一部分。
[0009] 通式I的化合物在给药后可形成代谢物，例如由害虫和植物的内源性酶形成的N-氧化物和其它氧化产物。所述代谢物中的一些可能具有杀虫活性。所示出的或所描述的化 合物的所有代谢物包括N-氧化物都被视为是本发明的一部分。所示出的或所描述的化合物 的所有药物前体也被视为是本发明的一部分。
[0010] 术语"烷基"是指碳原子的直链或支链，"低级烷基"是指1-10个碳原子的直链的或 支链的烷基链，除非另有说明。直链的和支链的低级烷基基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正下基、仲下基、叔下基、戊基、己基和庚基、庚基、辛基、壬基、癸基。该烷基基团包含在 碳链上的取代基团。
[0011] 术语"芳基"是指任选地取代的碳环芳族基团，如苯基和糞基。芳基上的合适的取 代基可包括但不限于，例如，烷基、面素、氯基、径基、簇基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基 氨基。芳基基团可W在环上包含一个或多个杂原子，如氮、氧或硫。"盐"是指一种有机或无 机的盐，其在施用到环境、植物或害虫时，能够直接地或间接地提供本发明的化合物。盐的 实施例包括，但不限于，碱性残基的无机酸盐或有机酸盐。盐可包括，例如，由无机酸或有机 酸形成的母体化合物的常规的季锭的盐。例如，运样的盐可包括，但不限于，那些衍生自下 述无机酸和有机酸的盐：1,2-乙二横酸、2-乙酷氧基苯甲酸、2-径基乙横酸、乙酸、抗坏血 酸、苯横酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、巧樣酸、乙二胺四乙酸、乙烧二横酸、乙烧横酸、富马酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酷基阿散酸(glycollyarsanilic)、己基间苯二酪 甲酸化exyIresorcinic)、水合阿己美化ydrabamic)、氨漠酸、盐酸、氨舰酸、径基马来酸 化y化oxymaleic)、径基糞酸、径基乙横酸、乳酸、乳糖酸、月桂基横酸、马来酸、苹果酸、扁桃 酸、甲横酸、糞横酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双径糞酸、泛酸、苯乙酸、憐酸、多聚半乳 糖醒酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸盐(SUbacetic)、班巧酸、氨基横酸、对氨基苯横酸 (SUlfanilic)、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯横酸、糞横酸、扁桃酸和其它酸。优选盐酸，氨漠 酸，硫酸，憐酸或硝酸。
[0012]"前药"指的是非活性化合物，活性化合物的官能团的临时衍生物，其在给药后可 转化成活性化合物，可是在环境中、植物和昆虫体内代谢时能生产活性化合物的非活性化 合物；见参考文献：A丄.Simplicio等，Pro化Ugs for Amines ,Molecules ,2008，13: 519-547。
[0013]术语:mol是摩尔;mmol是毫摩尔;mL是毫升；。C是摄氏度;N是当量浓度祉是微升； L是升;mM是毫摩尔每升。
[0014] 本发明还设及含有化合物的组合物，该组合物处于纯态或存在有合适的载体、佐 剂和赋形剂，如增量剂、溶剂或固体载体、或表面活性剂。组合物可W配制作为农药使用。
[0015] 本发明设及的组合物:可乳化的浓缩物、悬浮液浓缩物、可直接喷洒或可稀释的溶 液、可涂抹的糊剂、稀释乳剂、可溶性粉剂、可分散粉剂、可湿性粉剂、粉剂、颗粒剂、丸剂、片 剂、膜剂即包括种子包衣或聚合材料封装物，其包括本发明的活性成分中的至少一种。
[0016] 合适的溶剂的例子包括未氨化或部分氨化的芳族控类，如二甲苯混合物、烷基化 糞或四氨化糞；脂族或脂环族控，如石蜡或环己烧;醇类，如乙醇，丙醇或下醇，乙二醇类及 其酸类和醋类，如丙二醇，二丙二醇酸，乙二醇或乙二醇单甲基酸或乙二醇单乙基酸;酬类， 如环己酬，异佛尔酬或双丙酬醇;强极性溶剂，如N-甲基化咯烧-2-酬，二甲亚讽或N，N-二甲 基甲酯胺;水;未环氧化或环氧化植物油，如未环氧化或环氧化油菜巧油，藍麻油，挪子油或 豆油，和硅油。合适粉剂固体的载体例如方解石、滑石、高岭±、浮石、砖砂碱、海泡石或膨润 ±或砂子;此外，可使用大量的无机或有机性质的粒状材料，特别是白云石或粉碎的植物 残渣。合适的表面活性剂包括具有良好乳化特性、分散特性和润湿特性的非离子型、阳离子 型和/或阴离子表面活性剂或表面活性剂的混合物。合适的非离子表面活性剂包括脂族或 脂环族醇的、饱和或不饱和脂肪酸或烷基苯酪类的聚乙二醇酸衍生物、聚丙二醇、乙締二氨 基聚丙二醇或烷基聚丙二醇的水溶性的聚环氧乙烧加合物。合适的阳离子表面活性剂包括 季锭盐。合适的阴离子表面活性剂包括脂肪酸的碱金属盐、碱±金属盐或(未取代的或取代 的)锭盐，如油酸或硬脂酸的钢盐或钟盐，横酸的盐，憐酸盐，憐酸醋的盐或憐脂的盐。
[0017] 该组合物还可W进一步包括固体或液体助剂，如稳定剂，例如未环氧化或环氧化 的植物油(例如环氧化挪子油，菜子油或豆油）；消泡剂，例如硅油；防腐剂;粘度调节剂;粘 合剂和/或增粘剂、肥料或用于实现特定效果的其它活性成分，例如，杀菌剂、杀真菌剂、杀 线虫剂、植物活化剂、杀软体动物剂或除草剂。
[0018] 本发明还提供了一种方法，该方法通过在农业和非农业的环境下应用有效数量的 本发明的化合物中的一种或多种防治害虫，所述方法包括将本发明的化合物和组合物接触 害虫或其环境。能够用本发明的化合物和组合物用于防治（即防范或消灭)害虫，该害虫特 别发生在农业、园艺和林业中的作物、植物(尤其是有用的植物)和观赏植物上，或运些植物 的诸如水果、花、叶、茎、块茎或根等器官上。本发明的化合物也适合用于防止害虫侵扰如木 材、纺织品、塑料、粘合剂、胶、涂料、纸和卡、皮革、地板覆盖物和建筑材料等材料。本发明还 设及化合物和组合物的应用方法，该应用方法是防治害虫的方法，如喷洒、雾化、撒粉、刷 涂、包衣、散播或灌注(根据总体情况选择适合预期目标的应用方法），W及用于防治害虫的 组合物的用途。
[0019]优选的，其中R嗦示甲基、S氣甲基、五氣乙基、。、0也、氯基，硝基;护表示；氣甲 基、五氣乙基、F、C1、化、氛基，硝基;R3表不甲基、乙基、丙基、异丙基、了基、2-了基、叔了基、 =氣甲基。
[0020] 优选的，邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物的盐，N-氧化物，金属络合物，准金属络合物 和光学活性活或几何异构体也属于本申请发明的一部分。
[0021] 本发明还提供一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物的合成方法，具体合成路线如下：
[0022]
[0023] 其中：Ri和R2选自氨、含有1-10个碳原子的烷基、具有由1-4个F、C1取代的含有1-10 个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烷基、含有3-6个碳原子和0、N、S、P中1-2个原子的 杂环基团、芳基、径基、含有1-10个碳原子的烷氧基、芳氧基、=氣甲氧基、氯基、硝基、氨基、 含有1-10个碳原子的烷基氨基、含有1-10个碳原子的二烷基氨基、琉基、含有1-10个碳原子 的烧硫基、芳硫基、甲酯基、含有1-10个碳原子的烷基幾基、芳基幾基、甲酸醋、含有1-10个 碳原子的烷基簇基、芳基簇基、含有1-10个碳原子的烷氧基簇基、芳氧基簇基、甲酯氨基、含 有1-10个碳原子的烧酷氨基、芳基幾基氨基、脈基、含有1-10个碳原子的烷基脈基、芳基脈 基、氨基簇基、含有1-10个碳原子的烷基氨基簇基、芳基氨基簇基、S氣乙酷基、F、C1、化、I、 径基幾基、含有1-10个碳原子的烷氧基幾基、芳氧基幾基、亚横酷基、含有1-10个碳原子的 烷基亚横酷基、芳基亚横酷基、横酷基、含有1-10个碳原子的烷基横酷基、芳基横酷基、横酷 氨基、含有1-10个碳原子的烷基横酷氨基、芳基横酷氨基官能团；R 3选自氨、含有1-10个碳 原子的烷基具有由1-4个F、C1取代的含有1-10个碳原子的烷基、含有3-7个碳原子的环烧 基、含有3-6个碳原子和0、N、S、P中1-2个原子的杂环基团、芳基;m=l，2;
[0024] 中间体化合物HI由如下方法制备；
[0025]
[0026] 化1是Cl,化或者I中的一种;曰1为也N-N也;bl用马来酸二乙醋和乙醇钢，在乙醇中 回流;Cl用憐酷氯，在乙氯中回流;dl用过硫酸钟和硫酸，在乙氯中回流;el用碱催化水解反 应，所述的碱为氨氧化钢，甲醇，水； 「nrml
[002 引 其中曰2 用 K2CO3/DMPF; b2 用 LDA/THF/C02 反应；
[0029] 化合物（IV)由如下方法制备：
[0030]
[0031] 其中a3是芳香环取代试剂，N-舰代下二酷亚胺制备舰代化合物IV，N-漠代下二酷 亚胺制备漠代化合物IV，N-氯代下二酷亚胺制备氯代化合物IV，HW)3/也S〇4或歴化/乙酸酢 制备硝化IV;
[0032] 化合物IV或者由如下方法制备：
[00331
[0034] Sub是舰取代，用N-舰代下二酷亚胺在反应步曰4中由起始物制备或者用b4可制备 化合物IV，或者用化CN可制备Rl =CN的化合物IV。
[0035] 本发明还提供了一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物与农业上可接受的助剂在制备 杀虫、杀蛾剂中的应用。
[0036] 本发明还提供了一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物与农业上可接受的助剂在制备 杀菌剂中的应用。
[0037] 本发明还提供了一类邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物与杀虫剂组合形成的组合物在 防治农业和林业W及园艺植物虫害中的应用；
[0038] 优选的，所述的杀虫剂为毒死婢、地亚峡、晚虫脉、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿 维菌素、多杀菌素、氯戊菊醋、高效氯戊菊醋、氯氯菊醋、高效氯氯菊醋、=氣氯氯菊醋、漠氯 菊醋、甲氯菊醋、Beta-氣氯氯菊醋、氣氯氯菊醋、Lambda-S氣氯氯菊醋、二氯苯酸菊醋、节 氯菊醋、丙締菊醋、功夫菊醋、联苯菊醋、氯菊醋、酸菊醋、氣氯苯菊醋、氯氣胺氯戊菊醋、化 虫嘟、晚虫脉、締晚虫胺、氯嚷嘟、嚷虫嘟、嚷虫嗦、嚷虫胺、巧虫胺、可尼下、达特南、除虫脈、 灭幼脈、伏虫隆、除虫隆、氣铃脈、氣虫脈、晚虫隆、風蛾脈、毒虫脈、氣幼脈、NoI if Iumuron即 多氣脈，其CAS号为121451-02-3、氣蛾脈、NoIaluron即双苯氣脈、氣晚脈、Bay sir6874即 (1-[ (3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脈KBay SIR-8514即[l-(4-S氣甲氧 基苯基)-3-(2-氯苯)-脈]、嗦虫脈、Bistrif Iuron即双S氣虫脈、巧喃虫酷阱、虫酷阱、氯虫 酷阱、甲氧虫酷阱、环虫酷阱、乐果、氧化乐果、敌敌畏、乙酷甲胺憐、=挫憐、哇硫憐、化嗦硫 憐、氯挫憐、叶赠散、西维因、抗晒成、速灭威、异丙威、杀惧丹、仲下威、叶飞散、甲糞威、丙硫 克百威、下硫克百威、杀惧丹、漠蛾醋、嚷蛾酬、挫蛾醋、化蛾酬、四蛾嗦、烘蛾特、下酸脈、丙 硫克百威、化晒酬、螺蛾醋、螺虫醋、螺虫乙醋、下締氣虫腊、=挫锡、嚷嗦酬、灭线憐、氣虫 腊、杀虫单、杀虫双、氯虫酷胺、氣虫酷胺、氣氯虫酷胺、氯虫酷胺、挫虫酷胺、化蛾胺、漠虫 腊、化嗦酬、乙蛾挫、化蛾胺、化幼酬、化丙酸、埃玛菌素等中的一种或两种；
[0039] 优选的，所述的组合物中邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物的质量百分含量是1 %~ 90%，邻甲酯氨基苯甲酯胺衍生物与杀虫剂的比例为1:99~99:1;
[0040] 优选的，所述的组合物可直接兑水后喷雾使用；
[0041 ]优选的，所述的组合物与其农业上可W接受的溶剂和乳化剂W及助溶剂和增效剂 组合制成组合物制剂；
[0042] 优选的，所述的组合物制剂的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散液体 制剂、可分散固体制剂、种子处理乳剂、水乳剂、颗粒剂、微乳剂、油剂、用农药包衣的种子、 悬乳剂、可溶性浓剂、毒谷、气雾剂、块状毒巧、缓释块、浓毒巧、胶囊悬浮剂、可分散浓剂、乳 油、静电喷雾剂、油包水乳剂、种子处理剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟 雾棒、烟雾片、烟雾剂、烟雾丸、粒状毒巧、发气剂、油膏、热雾剂、固/液混合装剂、液/液混合 装剂、冷雾剂、固/固混合装剂、药漆、种子处理液剂、微粒剂、油悬剂、油剂、油分散性粉剂、 膏剂、片状毒巧、浓胶剂、泼诱剂、棒剂、种衣剂、毒巧、涂抹剂、小块毒巧、悬浮剂、悬浮乳剂、 水溶性粒剂、可溶性浓剂、成膜油剂、片剂、追踪粉剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂中的任意 一种；
[0043] 优选的，所述的农业和林业W及园艺植物虫害可W防治的虫害有红蜘蛛、东亚飞 幢、云斑车幢、中华稻幢、日本黄脊幢、单刺峻姑、东方峻姑、稻劑马、烟劑马、溫室劑马、稻管 劑马、麦简管劑马、溫室白粉風、烟粉風、黑尾叶赠、大青叶赠、棉叶赠、斑衣蜡赠、褐飞風、白 背飞風、灰飞風、甘薦扁角飞風、棉晒、麦二叉晒、麦长管晒、桃晒、高梁晒、萝h晒、吹绵阶、桑 盾阶、矢尖盾阶、梨圆阶、白蜡虫、红蜡阶、朝鲜球坚阶、梨网睹、香蕉网睹、细角花睹、微小花 睹、针缘睹、稻蛛缘睹、稻褐睹、稻黑睹、稻绿睹、绿盲睹、首猜盲睹、中黑盲睹、大草略、丽草 略、中华草略、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘馨麦蛾、小菜蛾、桃小 食屯、虫、大豆食屯、虫、桃小食屯、虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化惧、 豆芙惧、玉米惧、S化惧、菜惧、稻纵卷叶惧、条惧、棉卷叶野惧、桃蛙惧、黏虫、斜纹夜蛾、稻 惧略、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大惧、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗 毒蛾、舞毒蛾、甘馨天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、相橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、巧 麻赤峡蝶、巧麻黄峡蝶、豆完菁、金星步甲、皱銷步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷 斑皮蠢、黑皮蠢、相橘小吉下虫、金缘吉下虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异 丽金龟、暗黑金龟、华北