5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物及 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及新药物化合物，具体设及一类5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲 硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2,4-S挫衍生物及其制备方法与作为酪氨酸酶抑制剂的应 用。
【背景技术】
[0002] 研究证明色素沉着是由紫外线激活表皮中的黑色素细胞内的黑色素生成酶，产生 色素所引起的。在黑色素生成过程中，酪氨酸酶是一种关键酶，它将酪氨酸转化成多己、多 己酿，多己酿再经非酶氧化而聚合生成大分子黑色素。因此，通过抑制酪氨酸酶的催化活性 可W限制黑色素的生成，从而改善皮肤的色素沉着。
[0003] 有效的黑色素抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场，目前已有多种酪氨酸酶抑制 剂用于改善或治疗皮肤色斑，但还不能满足消费市场的需要。其中抗坏血酸的稳定性不 佳，曲酸的效果较弱。氨酿虽然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半 酿基物质，使黑色素细胞脂质发生氧化，导至细胞膜结构被破坏，引起细胞死亡。因此许多 国家禁止在化妆品中使用。熊果巧，作为一种氨酿的糖巧衍生物，因在活性剂量下不具有细 胞毒性，而被开发成商品，但其增白效果并不理想。因此寻找高效且对人体无不良反应的酪 氨酸酶抑制剂已成为医药和化妆品行业的研究热点。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种新型的5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]- 4-取代苯亚甲氨基-1，2，4-S挫类化合物，运类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性， 可应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。
[0005] 本发明的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。
[0006] 本发明的5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2， 4-S挫类化合物，其结构式为式(I)所示：
式（I)中，取代基Ri 是H、-C出、-C此細3、C 抽5-、2-C出CsH4-、3-C出CsH4-、4-C曲 C抽4-、4-C 曲 0C6H4-、2-C1C6H4-、3-C1C 姐广和 4-C1C6H4-;R2 是 2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH 和3,4-di-OH。
[0007] 所述的5-取代-3- [ 5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2，4-=挫类化合物在制备抑制黑色素生成或美白化妆品方面的应用。
[000引所述的5-取代-3- [ 5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2，4-=挫类化合物在制备抑制黑色素生成或美白药品方面的应用。
[0009] 通过实验证明，本发明的5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-取代苯 亚甲氨基-1,2,4- =挫类化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制黑色素生 成或美白的化妆品和药品。并且合成方法简单，材料易得，为解决美白的化妆品和医药品提 供了一种新的开发途径。
【具体实施方式】
[0010] 为了更好的理解本发明，现给出制备5-取代-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫 基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2,4-S挫类化合物的实施例，本发明包括但不限于此制备方法。 [00川实施例1:5-(2-氯苯基)-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二径基苯 亚甲氨基)-l，2,4-S挫的合成。
[001^ 先将3,4-二径基苯甲醒(2.0 mmol)和5-(2-氯苯基)-3-琉基-4-氨基-1，2,4-立挫 (2.2 mmol)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯横酸（0.4 mmol),在溫度为80°C回流。TLC跟 踪反应，反应结束后冷却到室溫，加入约50 ml蒸馈水，有栋黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸 馈水洗涂2~3次，烘干得到希夫碱5-(2-氯苯基)-4-( 3,4-二径基苯亚甲氨基)-3-琉基-1,2, 4-S挫；称取上述希夫碱（1.0 mmol)和S乙胺(0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在室溫下，缓慢加入2-氯甲基-5-?基-4-化喃酬（1.2 mmol)，揽拌10 min后移入 80°C油浴锅中回流4 h。TLC跟踪反应，反应结束后，加入200 ml的二氯甲烧溶液，将固体过 滤，烘干得到黄色固体5-(2-氯苯基)-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二径基 苯亚甲氨基)-l，2,4-S挫，产率:52%。
[001 引 Ih 醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.32 (S, 2H, C此），6.36(8，巧，口7'0116-CH), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 7.16 (s, IH, PhH), 7.49-7.59 (m, 3H, PhH), 7.63 (d, J = 7.5 Hz,IH, PhH), 8.01 (s, IH, pyrone-CH), 8.31 (s, IH, N=CH), 9.17 (s, IH, OH), 9.47 (s, IH, OH), 9.97 (s, IH, OH); 1化 NMR (DMSO-ds, 125 MHz) S: 38.77， 118.27， 119.12， 120.99， 127.77， 128.79, 131.21, 132.73, 134.96, 137.59, 137.99, 145.04, 150.95, 151.06, 151.14， 154.73， 156.45， 167.96， 172.10， 178.80; IR (邸r) V: 3422， 3121， 1635， 1575， 1523， 1446， 1440， 1294， 1217， 1121; MS 化SI, m/z): 471 (M+H)+. 实施例2:5-(2-氯苯基)-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二径基苯亚甲 氨基)-l，2,4-S挫的合成。
[0014] 先将2，4-二径基苯甲醒(2.0 mmo 1)和5-(2-氯苯基)-3-琉基-4-氨基-1，2，4-S挫 (2.2 mmol)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯横酸（0.4 mmol),在溫度为80°C回流。TLC跟 踪反应，反应结束后冷却到室溫，加入约50 ml蒸馈水，有栋黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸 馈水洗涂2~3次，烘干得到希夫碱5- (2-氯苯基)-4-( 2,4-二-?基苯亚甲氨基)-3-琉基-1, 2，4-S挫；称取上述希夫碱（1.0 mmol)和S乙胺（0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在室溫下，缓慢加入2-氯甲基-5-径基-4-化喃酬（1.2 mmol),揽拌10 min后移 入80°C油浴锅中回流4 hdTLC跟踪反应，反应结束后，加入200 ml的二氯甲烧溶液，将固体 过滤，烘干得到栋褐色固体5-(2-氯苯基)-3-[5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二 径基苯亚甲氨基)-l，2,4-S挫，产率:55%。
[0015] Ih 醒R (DMSO-ds, 500 MHz) 5: 4.47 (S, 2H, C此），6.30(s，lH，pyrone-CH), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, IH, PhH), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, IH, PhH), 7.15 (s, IH, PhH), 7.42-7.51 (m, 3H, PhH), 7.53 (d, J = 7.5 Hz,IH, PhH), 8.03 (s, IH, pyrone-CH), 8.46 (s, IH, N=CH), 9.97 (s, IH, OH), 10.29 (s, IH, OH), 10.37 (s, IH, OH); 13c 匪R (DMSO-ds, 125 MHz) S: 36.55，102.69，109.25，109.76， 126.70, 127.98, 128.03, 128.95, 129.54, 129.93, 130.23, 132.74, 133.17, 133.25, 137.43, 147.62, 149.59, 161.11, 162.38, 164.26; IR (KBr) v: 3422, 3121，1635，1575，1521，1440，1438cm_i; MS 巧SI, m/z): 471 (M+H)+. 实施例3:3-[ 5-径基-4-化喃酬-2-基-甲硫基]-4-( 4-?基苯亚甲氨基)-1，2，4-S挫的 合成。
[0016] 先将4-径基苯甲醒（2.0 mmol)和3-琉基-4-氨基-1，2,4-S挫（2.2 mmol)溶于5 ml无水乙醇中，加入对甲苯横酸(0.4 mmo 1 )，在溫度为80°C回流。TLC跟踪反应，反应结束后 冷却到室溫，加入约50 ml蒸馈水，有栋黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馈水洗涂2~3次，烘干 得到希夫碱4-(4-?基苯亚甲氨基)-3-琉基-1，2，4-S挫;称取上述希夫碱（1.0 mmol)和S 乙胺(0.3 mmol)加入到反应瓶中，然后加入5 ml DMF溶剂，在室溫下，缓慢加入2-氯甲基-5-径基-4-化喃酬（1.2 mmol),揽拌10 min后移入80°C油浴锅中回流4 HdTLC跟踪反应，反 应结束后，加入200 ml的二氯甲烧溶液，将固体过滤，烘干得到白色固体3-[5-径基-4-化喃 酬-2-基-甲