一种盐酸莫西沙星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体地，设及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸莫西沙星（moxifIoxacin hy化ochloride)，化学名为：1-环丙基-7-(S,S-2, 8-二氮杂双环[4.3.0 ]壬烧-8-基)-6-氣-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氨-3-哇嘟簇酸盐酸盐， 具体化堂结娩古如下，
[0003]
[0004] 盐酸莫西沙星作为广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氣哇诺酬类抗菌药物，能够有 效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌W及非典型病原体具有良好的活性。
[0005] 目前，关于莫西沙星的合成方法的研究很多，但是运些方法都仍然存在不少问题， 例如CN10181720A公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，该方法将氣棚酸馨合的1-环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋与N-Boc (S，S)-2，8二氮杂双环
[4.3.0]壬烧在=乙胺作用下进行反应，最后再与盐酸成盐生成盐酸莫西沙星，尽管该方法 反应条件溫和，6-位取代副产物较少，但是，反应较慢，整个过程至少50个小时W上，并且总 体收率只有75%左右。CN102731496A公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法，Wl-环丙基-6， 7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋为原料，经棚馨合反应与（S，S)-2,8 二氮杂双环[4.3.0]壬烧亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星，该方法反应时间较长， 取代反应过程采用传统较强的有机或无机碱，影响了馨合物稳定性，降低了反应收率，条件 要求苛刻，馨合物稳定性不好，直接影响亲核取代导致生成6-取代副产物，使得产品纯化困 难。
[0006] 因此，鉴于盐酸莫西沙星良好的抗菌活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一 种简单易行并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有的盐酸莫西沙星的制备方法中收率低、选择性不好的 缺陷，提供一种简单易行、选择性好并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
[000引现有技术中，1-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋 与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧进行亲核取代反应往往是依靠 l-环丙基-6,7-二氣-l，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋形成棚酸醋馨合物进行定位W影响反应向7-位氣取代得到盐酸莫西沙星的，而棚酸醋馨合物稳定性较差，亲核取代条件下，会发生部分 分解，导致形成6-位和7-位取代的混合物，并且分解后会导致苯环电子云密度相对增加，致 使亲核反应困难，由此造成盐酸莫西沙星的产率也较低。本发明的发明人意外发现，将钻盐 和TMEDA(四甲基乙二胺)与1-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸 乙醋进行接触混合后，然后再与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧进行亲核取代反应，生 成产物中能够有效避免生成6-位取代的产物，并且反应收率大大提高。
[0009]为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括W下步骤：
[0010]在装有混合溶剂的反应蓋中，将钻盐、TMEDA和1 -环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋进行混合，升溫至30~70°C进行揽拌反应2~3小时，然后 加入(S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧在45~55°(：下继续反应3~4小时，降至室溫，滤除 不溶物，室溫下滴加浓盐酸，调节抑值至2,揽拌2小时后降溫至-10~-5°C析晶，抽滤，冷乙 醇洗涂，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，混合溶剂由体积比为1:3~8的水和乙腊组成，所 述钻盐为仿(：12、(：〇504、(：〇(騰)2、(：〇(04(3)2中的一种或多种。
[0011] 在本发明中，为了进一步提高反应的收率和选择性，优选情况下，钻盐、TMEDA和1-环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋的摩尔比为0.6~0.9:1~ 2:1;更优选情况下，钻盐、TMEDA和1-环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇 嘟簇酸乙醋的摩尔比为0.7:1.6:1。
[0012] 在本发明中，为了提高起始原料的原子经济性，优选情况下，所述1-环丙基-6,7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋与（S, S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧 的摩尔比为1:1~1.2,更优选情况下，所述1-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧 代-3-哇嘟簇酸乙醋与（S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧的摩尔比为1:1.1。
[OOU]本发明的发明人发现，钻盐、TM抓A和1-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋混合的揽拌反应尤其重要，揽拌反应直接影响反应的选择性W及反 应收率，优选情况下，所述揽拌反应的溫度为30~45°C，如果揽拌反应在低于30°C W及高于 45°C条件下进行，反应溶液迅速颜色加深，后续反应收率W及选择性也降低。为了进一步提 高反应向目标产物方向转化W及提高反应速度，优选情况下，与（S，S)-2,8-二氮杂双环
[4.3.0]壬烧反应的溫度为50~55 °C。
[0014] 优选情况下，所述混合溶剂由体积比为1:7的水和乙腊组成。所述混合溶剂的使用 量并没有特别的限定，例如可W为1-环丙基-6,7-二氣-1,4-二氨-8-甲氧基-4-氧代-3-哇 嘟簇酸乙醋的5~15倍体积(mL )，例如。
[0015] 在本发明中，上述钻盐可W为带结晶水的形式的钻盐，尽管上述钻盐都能实现提 高收率W及选择性的目的，但是当所述钻盐为Co(0Ac)2时，提高收率W及选择性的效果最 佳。
[0016] 在本发明中，室溫是指25°C±5°C。本发明使用冷乙醇进行洗涂保证了产品的纯 度，同时不至于产品损失过多，冷乙醇可W为O-ICTC的乙醇。
[0017] 在本发明中，可W采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如化C、LCMS、 GCMS等，反应完毕指化C监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于 2%。
[0018] 与现有技术相比，本发明简单易行、具有更好的选择性W及更高的收率，特别适合 工业化生产。对于本发明所获得的有益效果，发明人猜测钻盐和TMEDA能够与起始原料进行 特异性结合，使得(S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧能够进行定位反应而不发生其他位 置的副反应，另外，钻盐和TMEDA与起始原料结合后还能分散特别是苯环部分的电子，使得 7-位更易发生亲核取代反应，从而收率更高。
[0019] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予W详细说明。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但运些实施例仅限于说明本发明而不 是对本发明的保护范围的进一步限定。
[0021] 实施例1
[0022] -种盐酸莫西沙星的制备方法，包括W下步骤：
[0023] 在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1:7的水和乙腊组成）的反应蓋中，将 Co(0Ac)2 17.4g(70mmol)、TMEDA18.6g( ieOmmol)和 1-环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧 基-4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋32.3g( IOOmmol)进行混合，升溫至35 °C进行揽拌反应2小时，然 后加入(S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧13.9邑(110111111〇1)在50°(：下继续反应3.5小时，降 至室溫，滤除不溶物，室溫下滴加浓盐酸，调节pH值至2,揽拌2小时后降溫至-10°C析晶，抽 滤，冷乙醇洗涂，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体39.8g，收率为90.8%，纯度99.82% 化PLC面积归一法）。
[0024] 实施例2
[0025] -种盐酸莫西沙星的制备方法，包括W下步骤：
[00%]在装有300ml混合溶剂(混合溶剂由体积比为1:5的水和乙腊组成）的反应蓋中，将 CoCl2 7.8g(60mmol)、TMEDA20.9g( ISOmmol)和 1-环丙基-6，7-二氣-1，4-二氨-8-甲氧基- 4-氧代-3-哇嘟簇酸乙醋32.3g(100mmol)进行混合，升溫至45°C进行揽拌反应2小时，然后 加入(S，S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烧15.2邑(12〇111111〇1)在55°(：下继续反应3小时，降至室 溫，滤除不溶物，室溫下滴加浓盐酸，调节pH值至2,揽拌2小时后降溫至-10°C析晶，抽滤，冷 乙醇洗涂，