一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备和检测方法，所述的杂质化 合物应用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析。属于分析化学领域，尤其设及药物 分析化学领域。
【背景技术】
[0002] 醋酸乌利司他(叫ipristal Acetate;化合物X;化学名：17α-乙酷氧基-11β-[4- (Ν，Ν-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕酱-4,9-二締-3,20-二酬)是一种强效的抗孕激素和抗 糖皮质激素药物。结构式如下：
[0003]
[0004] 醋酸乌利司他作为紧急避孕药已在欧洲和美国批准上市，用于无防护性生活或已 知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药。紧急避孕被定义为防止 无保护措施性行为导致的怀孕的治疗方法，是一种防止无保护措施的性行为导致的意外怀 孕的重要方法。它是作为偶然、紧急时使用的一个备用措施。
[0005] 醋酸乌利司他作为子宫肌瘤治疗药已在欧洲批准上市，用于术前治疗育龄妇女中 度重度子宫肌瘤。子宫肌瘤(又称子宫平滑肌瘤)是良性的，单克隆的，激素-敏感的子宫平 滑肌肿瘤。它是女性绝经前生殖道最常见肿瘤，据报道育龄女性20-40%患有运种肿瘤。子 宫肌瘤经常无症状，但当出现症状时，最初的症状是严重的子宫出血，贫血，腹部受压，腹部 疼痛，尿频加重和不育。尤其，严重的经血量减少是最常见的子宫肌瘤的症状。
[0006] 现有技术CN102516345B公开了可工业化生产醋酸乌利司他的方法，是W易得的3， 3-(亚乙二氧基-19-去甲孕酱-5(10) ,9(11)-二締-3,17-二酬(化合物II)与氯基化试剂加 成反应得到化合物III，然后将17曰-径基保护，得到式IV化合物，接着与甲基裡或甲基格式 试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯横酸等催化与乙二醇反应得到化合物VI， 然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经酸性条件下水 解得到化合物IX，最后经乙酸化得到醋酸乌利司他(化合物XKScheme 1)。该方法合成路线 短，共8步反应，而且反应条件溫和，更容易进行，总收率约25-27 %左右，且操作更简便，宜 于产业化。
[0007]
[000引任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容， 它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究 的结果确定杂质的合理限度。运一研究贯穿于药品研发的整个过程。药品中的杂质按其理 化性质一般分为Ξ类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可W分为工艺杂 质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试 剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其 化学结构分类，如酱体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中 引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于运类杂质 的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。分析方法的 选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选 择合适的杂质分析方法。
[0009] 药物杂质检查分析方法应灵敏、专属。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进 行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速 的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适 的条件下得到很好的分离与检测。在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高 效液相色谱法化igh Performance Liquid化romatography;册LC)、薄层色谱法（Thin Layer 畑romatography; TLC)、气相色谱法（Gas 畑romatography; GC)和毛细管电泳法 (〔曰口;[11日巧616(3化09110'6313;〔6)。近年来，质谱技术在药物杂质分析方面应用日益广泛， 气相色谱联用技术、液相色谱联用技术已经成为药物杂质分析的重要手段。
【发明内容】
[0010] 为了更好地控制醋酸乌利司他原料药及其制剂的药物质量，本发明对原料药中的 杂质进行研究，获得了相关杂质化合物，并提供其制备方法和检测方法。本发明所制备的杂 质化合物，作为杂质对照品，可用于该醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析，同时也可 W为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制。
[0011] 本发明技术方案如下：
[0012] 本发明提供一种化合物或其盐，所述化合物的结构如下式化合物B或者化合物C所 示：
[OOU] 化合物B:
[0017] 上述所述的化合物或其盐，其中所述盐为无机酸盐或有机酸盐。
[0018] 作为本发明另一目的，还提供一种上述所述化合物或其盐的制备方法，其包括3， 20-双缩酬（中间体VI)在双氧水氧化反应将5( 11)位的双键环氧化后通过后续的水解反应 生成其水解产物，通过互变发生双键移位，再通过乙酷化反应步骤而制得，其反应式如下：
[ΛΓΗ 01
[0020] 上述所述的制备方法，其中：
[0021] 所述的双氧水氧化反应为：
[0022]
[0023] 例如，化合物VI溶于二氯甲烧中，碱性条件下，加入氧化剂和全面代丙酬室溫下反 应。碱选自化晚，憐酸氨二钟，憐酸二氨钟，憐酸氨二钢，憐酸二氨钢等;氧化剂选自双氧水， 间氯过氧苯甲酸等，优选双氧水;反应溫度-io-io°c。
[0024] 所述的水解反应为：
[0025]
[0026] 例如，在二氯甲烧和稀酸中揽拌下进行水解反应，酸选自盐酸、硫酸、硫酸氨钢等 无机酸，优选为0.2-4N肥1溶液，反应溫度-10-50°C，反应时间1-化。
[0027] 所述的乙酷化反应为：
[002引
[0029] 例如，用冰醋酸、高氯酸或醋酢酷化反应，优选高氯酸和醋酢中加入冰醋酸;反应 溫度-40-25°C，优选-10-25°C;冰醋酸的量占冰醋酸、高氯酸、醋酢构成的乙酷化试剂体积 的 1-50%V/V，优选 10-15%V/V。
[0030] 作为本发明另一目的，还提供另一种上述所述化合物或其盐的制备方法，其包括 从由3,20-双缩酬（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他的反应产物中经分离制备得到所述化 合物B、化合物C的步骤。优选地，所述的由3,20-双缩酬（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他 的反应过程如下：
[0031]
[0032] 上述所述的制备方法，其中：
[0033] 所述环氧化反应为：
[0034]
[0035] 例如，化合物VI溶于二氯甲烧中，碱性条件下，加入氧化剂和全面代丙酬室溫下反 应。碱选自化晚，憐酸氨二钟，憐酸二氨钟，憐酸氨二钢，憐酸二氨钢等;氧化剂选自双氧水， 间氯过氧苯甲酸等，优选双氧水;反应溫度-io-io°c。
[0036] 所述的格氏试剂反应为：
[0037]
[0038] 例如，在THF，氯化亚铜催化下与4-(N，N-二甲基氨基）苯基漠化儀格氏试剂进行 加成;优选地，反应原料与格氏试剂摩尔比1:1.5-5,反应溫度-10-40°c，反应时间2-化。
[0039] 所述的水解反应为：
[0040]
[0041] 例如，在二氯甲烧和稀酸中揽拌下进行水解反应;优选地，所述的酸选自盐酸、硫 酸、硫酸氨钢等无机酸，优选为0.2-4N HC1溶液;优选地，反应溫度-10-50°C，反应时间1- 5h〇
[0042] 所述的乙酷化反应为：
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