一种阿魏酸衍生物、制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种阿魏酸衍生物、制剂及其应用，尤其涉及 一种阿魏酸衍生物在预防和/或治疗脑卒中类疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] "脑卒中"（cerebral stroke)又称"中风"、"脑血管意外"（cerebralvascular aCcident，CVA)。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液 不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病。
[0003] 在世界范围内，脑中风是全球排名第三的死因，也是导致成年人残疾的首要病因。 据统计，美国每年有50~75万人发病。在中国，脑中风发病人数达250万/年，死亡人数达160 万/年。脑卒中已超过心肌梗塞，成为国人死亡的首要病因 （Liu L，et al.，Stroke.2011; 42:3651-3654)。脑中风不仅致死率高，而且存活的患者也会留下神经行为功能损伤和认知 障碍等后遗症，造成沉重的社会和家庭经济负担，具有发病率高、死亡率高和致残率高的特 点。
[0004] 脑中风主要分为两种类型。70%以上为缺血性脑中风，其是指各种血栓在不同脑 区引起脑血管堵塞，从而造成缺血性脑损伤，其中最常见的为大脑中动脉堵塞。颈内动脉和 椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起 死亡。另外不到30%是由脑血管破裂导致的脑出血，最终也造成脑供血不足及缺血性脑损 伤。脑缺血也是心脏骤停导致的后果之一。
[0005] 与脑中风的严重性和危害程度相比，目前脑中风的治疗药物还非常有限。现在临 床上的药物治疗主要有溶栓药、扩血管药、抗血小板聚集药以及神经保护剂。例如，对于缺 血性脑中风，国际公认的唯一药物治疗手段是以组织纤溶酶原激活物急性期溶栓。但由于 组织纤溶酶原激活物的治疗窗短且副作用显著(如导致脑出血及加剧兴奋性神经毒性等）， 目前能以组织纤溶酶原激活物治疗的脑缺血患者不到患者总数的5%。现有研究还表明，脑 卒中可引起脑内一系列细胞和分子应答机制，这些机制交织在一起最终导致脑损伤。例如， 缺血性脑卒中导致的神经元死亡或损伤的机制主要有过度活性氧自由基产生的神经毒性、 过量兴奋性氨基酸如谷氨酸释放导致的神经元损伤机制、多聚ADP核糖聚合酶过度激活导 致的神经元死亡以及脑缺血引起的脑内过度炎症应答而导致的神经炎症损伤机制。这些病 理损伤机制对脑中风治疗药物的研制和开发具有重要意义，而针对这些病理损伤机制建立 相应的药物筛选模型已成为研发新型脑卒中治疗药物的重要手段和策略。
[0006] 综上，鉴于脑卒中危害大，而当前治疗手段又极其有限，因而研发新型的脑卒中预 防和/或治疗药物一直是本领域前沿学者广泛关注的焦点，具有重要意义。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿魏酸衍生物、制剂及其应用， 尤其是在预防和/或治疗脑卒中类疾病药物中的应用。本发明提供的阿魏酸衍生物不仅在 细胞模型抑制过量谷氨酸导致的神经毒性上具有更好的作用，而且在小鼠局灶性脑缺血动 物模型中能够明显降低脑梗塞体积，因而在针对脑卒中具有预防或治疗作用。
[0008] 本发明提供了一种阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的结构，
[0009]
-.U 9
[0012]其中，n = 3 ~10。
[0013] 优选的，所述阿魏酸衍生物具体为3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{6-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{10-[4-(3H-l，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{3-[4-(3H-l，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫 酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮- 5-基）苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙稀酸、4-乙酰基_3_甲氧基苯丙稀酸3-[4-(3H-1，2-二硫杂环戊稀- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]辛酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-9-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基）苯氧基]壬酯和4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-10-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸酯中的一种或多种。
[0014]本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的阿魏酸衍生物在制备预防和/或 治疗脑中风类疾病药物中的应用。
[0015] 优选的，所述阿魏酸衍生物具体为3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{6-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{10-[4-(3H-l，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸乙酯、3-甲氧基-4-{3-[4-(3H-l，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫 酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮- 5-基）苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙稀酸、4-乙酰基_3_甲氧基苯丙稀酸3-[4-(3H-1，2-二硫杂环戊稀- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丙酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯- 3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛酯、4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-9-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基）苯氧基]壬酯或4-乙酰基-3-甲氧基苯丙烯酸-10-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊 烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸酯。
[0016] 优选的，所述脑中风包括由脑血管栓塞导致的脑中风和/或脑缺血导致的脑中风。 [0017]优选的，所述脑中风包括脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、心脏骤停导 致脑缺血、脑溢血和脑动脉硬化中的一种或多种导致的脑中风。
[0018] 本发明提供了一种制剂，包括阿魏酸类化合物和药学上可接受的辅料；
[0019] 所述阿魏酸类化合物为上述技术方案中任意一项所述的阿魏酸衍生物和/或其药 学上可接受的盐。
[0020] 优选的，所述制剂的剂型为口服制剂、注射剂、栓剂、吸入剂或可直接应用于脑缺 血部位的剂型。
[0021 ]优选的，所述制剂的剂型为胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、丸剂、分散粉末、液体制剂、 煎膏剂、悬浮剂、糖浆剂、凝胶剂、气雾剂、贴剂、脂质体、口服液、静脉注射液或肌肉注射液。 [0022] 优选的，所述阿魏酸类化合物的剂量为0.05mg/kg~90mg/kg。
[0023]本发明提供了一种阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的结构，与现有技术相比， 本发明从脑卒中后多种机制导致脑损伤的机理和阿魏酸在治疗脑中风中的作用出发，以烷 烃为连接臂，将缓释的硫化氢供体5-对羟基苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH) 与阿魏酸通过醚键、酯键相连，得到杂合化合物，即阿魏酸类的新化合物(阿魏酸衍生物）。 因而，本发明提供了该阿魏酸衍生物在制备预防和/或治疗脑中风类疾病药物中的应用，实 验结果表明，上述阿魏酸与ADT-OH通过连接臂杂合的化合物，不仅在细胞模型抑制过量谷 氨酸导致的神经毒性的作用强于母体化合物ADT-OH;而且杂合化合物在小鼠局灶性脑缺血 动物模型中明显降低脑梗塞体积，作用强于阿魏酸，表明本发明提供的这类阿魏酸衍生物 可针对脑卒中具有预防和/或治疗的作用。
【附图说明】
[0024]图1为本发明制作的MCA0中再灌注后3h腹腔给药0.22mmol/kg的SYX-I3的脑梗死 体积百分率。
【具体实施方式】
[0025] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的 限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所 有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。 本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内 容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本 发明技术。
[0026] 本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人 员熟知的常规方法制备的即可。
[0027] 本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯或满足医药纯 度标准。
[0028] 本发明提供了一种阿魏酸衍生物，具有式I或式II所示的结构，
[0029]
[0032] 其中，n = 3 ~10。
[0033] 本发明对所述阿魏酸衍生物的定义没有特别限制，以本领域技术人员熟知的衍生 物的定义即可，本发明提供的阿魏酸衍生物是一种结构全新的化合物，即一种阿魏酸类新 化合物。本发明所述R独立的选自氢或乙烷基，所述m可以为3~10，可以为3~8，也可以为3 ~5;本发明所述η可以为3~10,可以为3~8,也可以为3~5。
[0034] 阿魏酸(Ferulic Acid)的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，又称咖啡酸-3-甲 醚，3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酸，是桂皮酸（又称肉桂酸）的衍生物之一，具有式 III所示的结构，
[0035] III 〇
[0036] 阿魏酸最初在植物的种子和叶子中发现，是一种广泛存在于植物中的酚酸，在细 胞壁中与多糖和蛋白质结合成为细胞壁的骨架。阿魏酸在阿魏、当归、川芎、升麻、酸枣仁等 中药材中的含量较高，是这些中药的有效成分之一，已经作为中成药的质量指标之一。在食 品原料中，咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸和米糠中阿魏酸含量也较高。近几年在药理药效方面的 研究发现了许多阿魏酸的药理作用和生物活性，且毒性较低，因而在医药、保健品、化妆品 原料和食品添加剂等方面有着广泛的用途。
[0037] 本发明对上述阿魏酸衍生物的具体选择没有特别限制，本领域技术人员可以根据 实际情况、效果数据以及具体病因进行选择和调整，本发明所述阿魏酸衍生物具有优选包 括3-甲氧基-4-{3-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丙氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4- {4-[ 4-( 3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4- {6-[ 4-( 3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基-4-{9-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]壬氧基}苯丙烯酸乙 酯、3-甲氧基_4-{10-[4-(3!1-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]癸氧基}苯丙烯酸 乙酯、3_甲氧基-4-{3-[4-(3Η_1，2_二硫杂环戊稀_3_硫酬_5_基）苯氧基]丙氧基}苯丙稀 酸、3-甲氧基-4-{4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁氧基}苯丙烯酸、 3-甲氧基-4-{5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己氧基}苯丙烯酸、3-甲 氧基-4-{8-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]辛氧基}苯丙烯酸、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸3-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基）苯氧基]丙酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-4-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]丁酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-5-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]戊酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-6-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]己酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-7-[4-(3Η-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮-5-基)苯氧基]庚酯、4-乙酰 基-3-甲氧基苯丙烯酸-8-[4