托吡司他的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1， 2，4-三唑的晶型A及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 托吡司他，化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1，2,4_三唑，是由日 本富士药品株式会社研发的一种黄嘌呤氧化还原酶(X0R)抑制剂。托吡司他于2013年6月28 日在日本批准上市，用于治疗痛风及高尿酸血症。该药物的化学结构如式(I)所示：
[0003:
[0004] 药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物 质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性 等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安 全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视 的重要研究内容之一。
[0005] 据研究，托吡司他同样存在多晶型现象。原研公司在专利W02014017515A1中保护 了托吡司他的三个晶型，晶型I、晶型II、水合物晶型，但专利中并未涉及三种晶型的吸湿 性，稳定性等物化性质，仅仅提到晶型I水溶性良好，而药物研发中进行全面系统的多晶型 筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要进一步进 行式（1)化合物的多晶型筛选，开发出稳定性好、引湿性低、适合工业化生产的无水晶型，为 药物的后续开发提供更多更好的选择。
[0006] 本发明的发明人在研究过程中发现了式（1)化合物的一种新晶型，该晶型稳定性 良好，溶解度，引湿性符合药用要求。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是提供式(I)化合物的一种新晶型，命名为晶型A。
[0008] 本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为10.2° 土 0.2°、17.0° ±0.2°、27·3° ±0.2°处具有特征峰。
[0009] 进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为 15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°处具有特征峰。
[0011]进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 15.5° ± 0.2°、20.6° ± 0.2°中的一处或两处具有特征峰。
[0012]更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为 15.5° ±0.2°、20·6° ±0.2°处具有特征峰。
[0013]优选的，本发明供的晶型A，其X射线粉末衍射图包括在2theta值为10.2° ±0.2°、 17.0° ±0.2°、27.3° ±0.2°、15.7° ±0.2°、21.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°、15.5° ±0.2°、20.6° ±0.2°处具有特征峰。
[0014] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。
[0015] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，加热 至326°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0016] 本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合物的粉 末溶于一种或多种溶剂的混合溶剂体系中，通过混悬搅拌、降温结晶、挥发结晶、反溶剂添 加或反向反溶剂添加的结晶方法得到。
[0017] 更进一步的，所述溶剂体系优选酮类溶剂或酮类溶剂与烷基腈的混合溶剂体系。
[0018] 更进一步的，所述酮类溶剂更优选1-甲基吡咯烷酮;所述烷基腈更优选乙腈。
[0019] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的式（I)化合物的晶型A和药用 辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的式(I)化合物的晶型A与一种或多种药用辅料混 合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制 备的。
[0020] 上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外（包 括皮下、肌肉、静脉或皮内）、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性 成分的快速释放、延迟释放或调节释放;适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌 注射溶液、乳液或混悬液;适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂;适合透皮给药的剂型包 括软膏、霜剂、贴剂;适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂;适合阴道给药的剂型 包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和 在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即 释、缓释和控释片剂;进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
[0021] 上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不 限于:稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、 甘露醇、山梨醇、糖等;粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等;崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联 聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等;润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、 苯甲酸钠、乙酸钠等;助流剂，例如胶体二氧化硅等;复合物形成剂，例如各种级别的环糊精 和树脂;释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维 素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于 成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包 衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维 素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着 剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的 情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等;水或 非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂;适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然 胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯 烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌 水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物 与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于 患者无害。
[0022] 所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药 物组合物时，将本发明晶型A与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或 多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或 填充胶囊等工艺来制备;粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制 备;溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备;混悬 剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
[0023] 特别提及的是固体制剂