作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物的制作方法

作为Bcl-3抑制剂的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】作为Be I-3抑制剂的2-苯甲醜氨基苯甲醜胺衍生物 发明领域
[0001 ]本发明设及B细胞淋己瘤3 (Bel-3)的新抑制剂;新的治疗药或组合物，其包含所 述B细胞淋己瘤3 (Bel-3)抑制剂;和所述治疗药或组合治疗癌症、特别是转移性癌症或继 发性癌症的用途。
[0002] 发明背景 癌症是宽泛的一组多发性疾病，所述疾病全都设及不受调控的细胞生长。在癌症中，细 胞不受控制地分裂和生长，形成恶性肿瘤。在2008年，全世界诊断出大约1270万例癌症，760 万人死于癌症。作为一个组别，癌症占每年全部死亡的大约13%，其中最常见的是:肺癌（1， 400,000人死亡）、胃癌(740,000人死亡）、肝癌(700,000人死亡）、结肠直肠癌(610,000人死 亡)和乳腺癌(460,000人死亡）。运使得侵入性癌症成为发达国家的主要死因和发展中国家 的第二主要死因。
[0003] 有超过100种不同类型的癌症，每种癌症的名称来源于其起源的组织或器官。确定 不同癌症类型的病因是一个复杂的过程，运是因为普遍认为癌症的形成是多方面的过程。 癌症主要是环境性疾病，90-95%的病例归因于环境因素，而5-10%由遗传所致。该疾病的存 活机会随癌症的类型和部位W及治疗开始时疾病的程度而变。
[0004] 转移瘤或转移性疾病是癌症从起源组织或器官传播至另一组织或器官。构成原发 性癌性肿瘤的细胞通常经历组织转化，随后异常增生，然后间变，导致恶性表型。运种恶性 表型允许侵入循环，然后外渗至第二个部位进行肿瘤生成。在肿瘤细胞迁移至另一部位之 后，它们再渗入血管或壁继续繁殖，最终形成另一临床上可探测的肿瘤(继发性肿瘤）。尽管 对原发性肿瘤的治疗方案或治疗药已有相当好的理解，且功效和成功率得到了提高，尽管 某些类型的转移性癌症可用目前运样的治疗治愈，但是大多数转移性癌症显示出反应性 差。转移性疾病的治疗的确存在，诸如系统性治疗(化学疗法、生物疗法、祀向疗法、激素疗 法）、局部治疗(手术、福射疗法)或运些治疗的组合。然而，通常来说运些治疗的主要目标是 控制癌症的生长或者缓解癌症引起的症状。因此，普遍认为死于癌症的大多数人死于转移 性癌症。
[0005] 例如，乳腺癌是英国最常见的癌症，是全世界女性中最为流行的癌症(2008年全世 界诊断出138万新病例，占所有新癌症病例的23%)。乳腺癌患者的相对存活率在过去35年中 得到了很大提高，局部性疾病通常被认为是可治愈的，然而多达20%的患者可能发展出转移 性疾病，而后者的预后差。乳腺癌肿瘤显示出与不同临床后果相关的不同且可再生的乳腺 癌亚型。邸BB化er2)阳性乳腺癌占所有乳腺肿瘤的大约S分之一，预后特别差，对一线抗 癌药显示出抗性，常常发展成转移性疾病，运是患者死亡的常见病因。因此，运种特殊的临 床亚型是一种侵入型乳腺癌，转移发生率提高且通常预后差。
[0006] 因此，对癌症向侵入性转移型发展W及对肿瘤细胞特异性分子途径的理解的提高 对于改进和产生新疗法而言是必不可少的。然而，存在着各种各样的与祀向转移性疾病和 发现新分子祀标相关的困难。早期和转移发展之间的差异需要有与原发性肿瘤祀向疗法不 同的新的祀向疗法。此外，祀基因必须在已散播的肿瘤细胞中或者在转移前的原发性肿瘤 中可被检测。由于原发性肿瘤发展和转移性疾病之间可能存在潜伏期，故祀向疗法需要施 用延长的时期且副作用比常规的癌症疗法更少。
[0007] NF-KB (活化B细胞的核因子K轻链增强子)是一种蛋白复合物，其控制DNA的转录， 参与对刺激物(诸如应激、细胞因子、自由基、紫外福射、氧化LDLW及细菌或病毒抗原）的细 胞应答。NF-KB家族成员通过与DNA序列结合，既可诱导也可抑制基因的表达，调节控制程序 性细胞死亡、细胞粘附、增殖、免疫和炎症的大量基因。
[000引长久W来业已知晓炎症和癌形成（carcinogenesis)之间的关系，因此已知NF-KB 提供了炎症和癌症进展之间的联系。此外，NF-KB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞 存活之基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤使NF-KB去调节，亦即NF-KB具有组成 型活性。去调节的NF-KB已被记载存在于许多癌症中，包括诸如乳腺癌、黑素瘤、肺癌、结肠 癌、膜腺癌、食道癌的实体癌中，也存在于血液学恶性肿瘤中。例如，业已表明:NF-KB活化在 86%的肥R2+/邸-乳腺癌中明显增加，在33%的基底样癌症中明显增加，运些与无疾病间隔缩 短、存活差和抗癌症治疗相关(1)。此外，肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞和内皮细胞中的NF-K B活化被认为在肿瘤发展和侵入中发挥作用(2)。
[0009] 在肿瘤细胞中，NF-KB或者因编码NF-KB转录因子的基因本身突变或者因控制NF-K B活性的基因（诸如IkB基因）突变而具有活性;另外，某些肿瘤细胞分泌使NF-KB成为有活性 的因子。阻断NF-KB可使肿瘤细胞停止增殖、死亡或对抗肿瘤药更为敏感。所W，作为抗肿瘤 治疗的祀标，NF-KB是制药公司中非常活跃的研究主题，而众多的NF-KB抑制剂和NF-KB诱导 物是可获得的。
[0010] B细胞淋己瘤3 (Bd-3)是调节NF-KB信号转导的原癌基因，其最初被鉴定为B细胞 慢性淋己细胞性白血病中的染色体易位。业已报道在许多肿瘤中存在去调节型Bcl-3的过 表达，所述肿瘤包括几种白血病和淋己瘤，诸如间变性大细胞淋己瘤(ALCLs)、典型性霍奇 金淋己瘤(地L)和非霍奇金淋己瘤(3&4)。另外，去调节型表达也已在实体瘤癌症诸如乳腺 癌、鼻咽癌和肝癌中观察到(5-7)。
[00川已经表明了NF-KB和Bcl-3在转移性结肠直肠癌中的作用，其中观察到NF-KB的活 化发生在转移传播之前(8)。值得注意的是，Bcl-3表达也在正常组织和肿瘤组织中观察到， 但是观察到核Bd-3和患者存活之间有关联。也观察到Bcl-3表达在乳腺癌细胞系和患者乳 腺癌样本中分别相对于非肿瘤发生性细胞系和正常的相邻组织中增加(9)。过表达Bd-3的 细胞也导致在乳腺癌发展中支持Bd-3作用的肿瘤数目显著更高（10)。
[0012] Bcl-3的潜在癌基因功能从未被完全阐明。然而，基于对癌细胞系进行的体外实验 的已确立的意见是:它在细胞增殖和细胞存活提高中有作用。
[0013] 相比之下，我们先前已经表明：Bcl-3特异性地促进化bB2乳腺癌驱动型肿瘤形成 转移瘤（11)。尽管Bcl-3缺陷型化bB2 (MMTV/neu)鼠模型中的原发性肿瘤生长不受影响，但 表明由原发性乳腺肿瘤出现已形成的肺转移瘤显著降低40%。此外，有丝分裂指数和调亡的 显著降低在继发性肿瘤病灶中观察到，而在原发性肿瘤中未观察到。另外，通过基因表达敲 除研究，表明Bcl-3的缺失导致肺转移瘤降低80%，运归因于细胞迁移的丧失，但重要的是， 对正常乳腺功能或整体系统性生存力无影响。得自运些观察并且得到该领域先哲支持的含 义是:特异性地祀向单个Bcl-3亚基或其共活化剂可能是比抑制其上游调节物更为有益的 治疗策略，抑制其上游调节物似乎表现出有害的全身毒性。因此，运提示:Bcl-3可能代表预 防癌症转移和继发性肿瘤形成的适宜治疗祀标。
[0014] Bcl-3通过与NF-KB家族的蛋白p50和p52结合而调节转录。我们已经发现:Bcl-3功 能可W通过破坏其结合而被抑制，并且Bcl-3的抑制导致NF-KB活化、细胞迁移和增殖能力 被降低。利用与其同源NF-KB蛋白伴侣结合的Bcl3蛋白的分子建模，我们已经鉴定出Bcl3蛋 白上的新药效团，该药效团影响与NF-KB蛋白的相互作用。
[00巧]我们鉴定了能够抑制Bc13-NF-kB蛋白相互作用、抑制NF-KB信号转导和减弱导致 在体内观察到的转移性表型的细胞特征的化合物。因此，运些化合物可用于治疗或预防癌 症，尤其是转移性疾病和继发性肿瘤形成。
[OOW 发明叙述 按照本发明的第一方面，提供通式(I)化合物：
或其盐，其中： A为苯基或化晚基； 各个Ri独立地为氨、面素、硝基、氯基、Ci-6烷基、C2-6締基、Ci-6面代烷基、OR5或N(R5R 6); R5和R6各自独立地为氨、Ci-6烷基或打-6面代烷基，或者，当两个OR5取代基与相邻的碳原 子连接时，它们可W与所连接的碳原子结合形成5元或6元环； m 为 1-5; R2为氨或Ci-6烷基； Q为包含Ci-6亚烷基的二价连接基，其中一个或两个-C此-部分任选地被-0-置换，或者 其中两个氨原子任选地被基团（哪)遇换，其中P为2-4,致使形成环状基团，其中所述二价 连接基可W任选地被选自面素和OH的一个或多个取代基取代； R3为苯基或者5元或6元杂芳基，所述苯基或杂芳基中的任一个可W任选地被选自Ci-4 烷基、Ci-4面代烷基或OH的一个或多个取代基取代;或者 R3 为 NR7r8; 其中R7和R8各自独立地为氨或Ci-6烷基，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，所述杂环任选含有选自N、0和S的一个或多个其他杂原子； 各个R4独立地为氨、面素、硝基、氯基、Ci-6烷基、C2-6締基、Ci-6面代烷基、OR9或N(R 9RW); 且 R9和RW各自独立地为氨、Ci-6烷基或Ci-6面代烷基，或者两个OR9取代基与相邻的碳原子 连接，它们与所连接的碳原子结合形成5元或6元杂环； N为 1-4， 条件是:所述化合物不是2-[(2-氣苯甲酯基)氨基-N-2-吗嘟-4-基乙基)苯甲酯胺。
[0017]在本发明的另一方面，提供通式(I)化合物，包括通式(Ia)化合物：
或其盐，其中： 各个Ri独立地为面素、硝基、氯基、Ci-6烷基、C2-6締基、Ci-6面代烷基、OR5或N(R5R 6); R5和R6各自独立地为氨、Cl_6烷基或Cl_6面代烷基； m为0、1或2; Q 为(Ofc)P; P为1、2、3或4; R3为吗嘟基、赃晚基、赃嗦基、化咯烷基、化挫烷基、咪挫嘟基、化晚基、化咯基、喀晚基、 咪挫基、S挫基或氨基； 各个R4独立地为硝基、氯基、Ci-6烷基、C2-6締基、Ci-6面代烷基、OR9或N(R 9RW); R9和RW各自独立地为氨、Ci-6烷基或Ci-6面代烷基;且 N为0、1或2， 条件是:所述化合物不是2-[(2-氣苯甲酯基)氨基-N-2-吗嘟-4-基乙基)苯甲酯胺。
[001引如上所述，运些化合物能够抑制Bc13-NF-kB蛋白的相互作用、抑制NF-KB NF-KB信 号转导和减弱导致在体内观察到的转移性表型的细胞特征的化合物，因此运些化合物适用 于治疗癌症，尤其是治疗或预防转移性疾病和继发性肿瘤。
[0019] 在本说明文件的说明书和权利要求书全文中，词语"包含（comprise)"和"含有 (con化in)"或运些词语的变体例如"包括(comprising)"和"含komprises)"，意指"包括但 不限于"，并不排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本说明文件的说明书和权利要 求书全文中，所述单数包括复数，除非上下文另有要求。特别是，当使用不定冠词时，本说明 文件应当理解为考虑复数形式W及单数形式，除非上下文另有要求。
[0020] 本说明文件中引用的所有参考文献(包括任何专利或专利申请)通过引用而结合 到本文中。并未承认任何参考文献构成现有技术。此外，也未承认任何现有技术构成本领域 的公知常识。
[0021] 本发明各个方面的优选特征可W与任一其他方面相联系来描述。
[0022] 在本说明文件中，提及通式（I)或（Ia)化合物时包括无定形形式和晶体形式(包括 所有的多晶型）W及同位素变体，例如:通式（I)或（Ia)化合物，其中一个或多个氨原子被気 置换、一个或多个碳原子被1化置换，或者一个或多个氮原子被I 5N置换。
[0023] 在本说明文件中，"Ci-6烷基"意指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和控链。实例 包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔下基和正己基。
[0024] 术语乂 1-4烷基"具有与上述相似的意思，只是它意指具有1-4个碳原子的直链或支 链控链。在本说明文件中，"面素'意指氣、氯、漠或舰。
[0025] 术语"面代烷基"意指被一个或多个面素原子取代的如上定义的烷基。该基团可W 具有单个面素取代基，或者它可W是全面素基团。实例包括氯甲基、=氣甲基、1,2-二氯乙 基、1，1，1 漠-正丙基和全氣-叔下基。
[0026] 术语乂 2-6締基"意指含有至少一个碳-碳双键并具有2-6个碳原子的直链或支链控 链。实例包括乙締基、丙締-1-基和丙締-2-基。
[0027] "Ci-6亚烷基"意指具有1-6个碳原子的直链或支链二价控连接基团。实例包括-C出-、-C出C出-、-C出C出C出C出-、-CH (C出）-和-CH (C出C出）-。
[0028] 术语"杂环"和"杂环基"意指其中一个或多个环原子被选自N、0和S的杂原子置换 的非芳族环状基团。实例包括氮杂丙环、氮杂下环、化咯烧、化咯嘟、咪挫嘟、赃晚、赃嗦、吗 嘟、氧杂下环、四氨巧喃和嗯挫嘟。进一步的实例包括稠合或桥接环系，诸如八氨哇嘟或降 赏窘碱。
[0029] 本说明文件上下文中的术语"杂芳性（heteroaromatic)"和"杂芳基 化eteroaryir意指具有5-10个环原子(除非另有限定)并含有一个环或两个稠合环的具有 芳族特征的环系，其中至少一个环原子是选自N、0和S的杂原子。当杂芳基含有超过一个环 时，并非所有环皆必须为芳香性的。单环杂芳基的实例包括化晚、喀晚、巧喃、嚷吩、邮咯、邮 挫、咪挫、嗯挫、异嗯挫、嚷挫和异嚷挫。双环全芳族杂芳基的实例包括哇嘟、异哇嘟、吗I噪、 苯并巧喃、苯并咪挫和苯并嚷挫。其中一个环不为全芳族的双环杂芳基的实例包括二氨哇 嘟、四氨哇嘟、四氨异哇嘟、苯并化喃、苯并二氨化喃、苯并咪挫嘟、苯并吗嘟、异吗I噪嘟和吗I 噪口林。
[0030] 本发明化合物的盐包括:有机酸、特别是簇酸和有机横酸的盐，簇酸盐包括但不限 于乙酸盐、=氣乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、巧樣酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸 盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、下酸盐、双葡糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、 甘油憐酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、双径糞酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙 酸盐、苦味酸盐、=甲基乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醒酸盐、新戊酸盐(pivolate)、精脑 酸盐、十一酸盐和班巧酸盐，有机横酸的盐诸如甲横酸盐、乙横酸盐、2-径基乙横酸盐、精脑 横酸盐、2-糞横酸盐、苯横酸盐、对氯苯横酸盐和对甲苯横酸盐;和无机酸的盐，诸如盐酸 盐、氨漠酸盐、氨舰酸盐、硫酸盐、硫酸氨盐、半硫酸盐、硫氯酸盐、过硫酸盐、憐酸和横酸。
[0031] 适宜时，通式（I)或（Ia)化合物的药学上或兽医学上可接受的盐也可W包括碱加 成盐，诸如钢盐、钟盐、巧盐、侣盐、锋盐、儀盐和其他金属盐W及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙 二胺和其他众所周知的碱加成盐。
[0032] 盐优选为药学上或兽医学上可接受的，但其他盐作为中间体仍可W有价值。
[0033] 在本发明的适宜化合物中，各个Ri独立地为氨、面素、硝基、Ci-4烷基、Ci-4面代烷基 或OR5DR 5如上所限定，但更适宜为氨、甲基或乙基、甲基和乙基中的任一个可W任选地被一 个或多个面素取代基取代。
[0034] 在更适宜的通式（I)化合物中，各个Ri独立地为氨、面素、硝基、甲基、=氣甲基、 0H、甲氧基或S氣甲氧基。
[0035] 适宜的是，m为1、2或3。
[0036] 在适宜的通式(I)化合物中，A为苯基。
[0037] 在某些适宜的本发明化合物中，R2为氨、甲基或乙基。其中R2为氨的化合物特别适 宜。
[0038] 连接基团Q适宜为直链或支链打-6亚烷基。
[0039] 更适宜的是，Q为基团（C此)P，其中P为1-4的整数。在再更适宜的化合物中，P为2或 3。
[0040] 在某些适宜的通式（I)化合物中，R3为苯基或5元或6元杂芳基，其中任一种可W任 选地被选自Ci-4烷基、Ci-4面代烷基或OH的一个或多个取代基取代。
[0041] 更适宜的是，在该实施方案中，R3为苯基或5元或6元含氮杂芳基，所述杂芳基诸如 化晚基、化咯基、喀晚基、咪挫基或=挫基、它们中的任一个可W任选地如上所述被取代。
[0042] 再更为适宜的是，R3为苯基或者化晚基，特别是化晚基。
[00创在其他适宜的化合物中，护为NRV，其中R哺R8各自独立地为氨或Ci-6烷基，或者R7 和R8与它们所连接的氮原子一起可W形成5-7元杂环，该杂环任选含有选自N、0和S的一个 或多个其他杂原子。
[0044] 在该实施方案的更适宜化合物中，R7和R8与它们所连接的氮原子一起可W形成5-7 元杂环，该杂环任选含有选自N、0和S的一个或多个其他杂原子。
[0045] 在特别适宜的化合物中，护为基团NR7R8,其为5元或6元含氮杂环。特别适宜的该类 型R 3基团包括吗嘟、赃晚、赃嗦、化咯烧、化挫烧和咪挫嘟，特别适宜为吗嘟、赃晚、赃嗦和化 咯烧。
[0046] 在某些适宜的通式（I)化合物中，各个R4独立地为氨、面素、硝基、氯基、Ci-4烷基、 Ci-4面代烷基或OR 9;其中R9为氨、Ci-4烷基或Ci-4面代烷基。
[0047] 再更适宜的是，各个R4独立地为氨、面素或甲基或乙基，甲基和乙基中的任一个任 选地被一个或多个面素取代基取代。
[004引适宜的是，n为1、2或3。
[0049] 在适宜的式（Ia)化合物中，各个Ri独立地为面素、硝基、Ci-4烷基、Ci-4面代烷基或 OR5DR5如W上在