利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合物及其方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及手性胺类化合物，具体设及一种利用不对称还原胺化反应制备的手性 0-芳基胺类化合物及其方法。
【背景技术】
[0002] β-芳基胺是许多重要药物的药效基团。比如英国化ire公司治疗神经系统疾病的 药物Vyvanse和Adderall XR，英国阿斯利康制药有限公司治疗哮喘的药物Symbiccxrt，美国 百时美施贵宝制药有限公司治疗艾滋病的药物Reyataz，美国艾伯维制药有限公司治疗艾 滋病的药物Norvir和日本安斯泰来制药有限公司治疗前列腺增生的药物Flomax，它们的主 要药效基团都是手性β-芳基胺。因此，研究和开发制备手性β-芳基胺类化合物的反应具有 重要的意义。
[0003] 不对称还原胺化是一种绿色高效的制备手性胺类化合物的方法。不对称还原胺化 W简单廉价的酬和胺为原料，在手性催化剂作用下经过一步反应就可W得到手性胺。到目 前为止，不对称还原胺化发展比较缓慢，并且没有工业化的实例，主要是由于该反应产率不 高、手性控制困难W及催化剂催化效率低下而导致的成本过高。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种利用不对称还原胺化反应制备的手性β-芳基胺类化合 物及其方法，该方法利用不对称还原胺化反应，在万分之一催化剂用量的条件下高效、高立 体选择性地合成手性β-芳基胺。
[0005] 本发明所采用的技术方案为： 利用不对称还原胺化反应制备手性0-芳基胺类化合物的方法，其特征在于： 所述合成方法基于不对称还原胺化反应：
其中： Μ为金属银或者金属锭的盐； L为手性单麟、二麟或者麟氮配体； Additives为添加剂组合； Solvent为反应溶剂； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、环烷基、链締基、链烘基、不饱和的单环控基、 烷氧基、面素、径基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、杂环取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或横酷胺 基； Ar为苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或3,5-二甲苯基。
[0006] 金属银盐包括（1,5-环辛二締)二氯化银(I)二聚体、氯二(环辛締)银(I)二聚体、 1,5-环辛二締双（甲基联苯基憐化氨)银（I)六氣化憐盐、甲氧基(环辛二締)银（I)二聚体、 双（1,5-环辛二締)银(I)六氣化錬盐、双（1,5-环辛二締)银(I)四氣棚酸盐、双1,5-环辛二 締银(I)四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸盐； 金属锭盐包括双（降冰片二締)锭（I)四氣棚酸盐、双（降冰片二締)锭（I)六氣化錬 盐、（降冰片二締)二氯化锭(I)二聚体、（1,5-环辛二締)二氯化锭（I)二聚体、双（1,5-环辛 二締)锭（I)四氣化棚盐、氯二(环辛締)锭（I)二聚体、（乙酷丙酬）（降冰片二締)合锭(I)、 双(1，5-环辛二締)锭(I)六氣化錬盐。
[0007] L为手性单麟、二麟或者麟氮配体，具体包括W下配体：
[000引 Additives为添加剂组合，包括W下一种化合物或者多种化合物的组合使用： 分子筛、四异丙基氧铁、四甲基氧铁、四已基氧铁、四丙基氧铁、四下基氧铁、甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯横酸、对甲基苯横酸、Ξ氣乙酸、Ξ氣甲横酸、氨氯酸、氨 漠酸、氨舰酸、甲横酸、六氣錬酸银、六氣憐酸银、四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸银、六氣 錬酸纳、分子舰、舰化锭、四下基舰化锭、舰化祕。
[0009] Solvent为反应溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲烧、氯仿、1,2-二 氯乙烧、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙 酸甲醋、1,4-二氧六环、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、己烧。
[0010] L1、L2和L3中，Ar为芳基取代基，包括苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯 基、2,6-二甲基苯基、2,6-二叔下基苯基、2,6-二异丙基苯基、2,6-叔下基-4-甲氧基苯基、 2，6-二异丙基-4-甲氧基苯基、3，5-二(Ξ氣甲基)苯基、3，5-二氣苯基、3，5-二叔下基苯基； L4中，R为烷基取代基，包括甲基、乙基、异丙基、叔下基、正下基、异下基； L5中，Ri和R2为相同或不同的烷基、环烷基、杂环取代基或芳环取代基； L6、L7和L8中，R3和R4为是相同或不同的烷基或者环烷基，或者R3和R 4与相连的氮组成 五元或六元含氮杂环。
[0011] 如所述的利用不对称还原胺化反应制备手性β-芳基胺类化合物的方法制备的手 性0-芳基胺类化合物。
[0012]所述β-芳基胺类化合物脱除二芳基甲基后制取了一级手性β-芳基胺：
其中： Sol vent为反应溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲烧、氯仿、1，2-二氯乙 烧、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙酸甲 醋、1,4-二氧六环、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、己烧； 反应的催化剂是钮/碳或者氨氧化钮/碳； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、环烷基、链締基、链烘基、不饱和的单环控基、 烷氧基、面素、径基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、杂环取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或横酷胺 基。
[001引本发明具有W下优点： 本发明所设及的利用不对称还原胺化反应制备手性0-芳基胺类化合物的方法，首先催 化剂催化效率高，可W达到十万分之五的催化剂用量。其次，本发明利用还原胺化运一绿色 反应制备手性胺，反应所需步骤少，反应原料简单廉价。该方法具有操作简单和易于规模生 产的优点。
【具体实施方式】
[0014] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细的说明。
[0015] 本发明设及的手性β-芳基胺类化合物的合成方法，基于不对称还原胺化反应，利 用曰-芳基酬与二芳基甲胺在金属银或锭催化剂作用下加氨，一步得到目标产物即手性β-芳 基胺类化合物。
[0016] 具体反应如下： 其中：
Μ为金属银或者金属锭的盐； L为手性单麟、二麟或者麟氮配体； Additives为添加剂组合； Solvent为反应溶剂； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 化、1?2、1?3、1?4、1?5是相同或不同的氨、烷基、环烷基、链締基、链烘基、不饱和的单环控基、 烷氧基、面素、径基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、杂环取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或横酷胺 基； Ar为苯基、2-甲苯基、4-甲苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基或3,5-二甲苯基。
[0017] 金属银盐包括但不局限于（1,5-环辛二締)二氯化银（I)二聚体、氯二(环辛締)银 (I)二聚体、1,5-环辛二締双（甲基联苯基憐化氨)银（I)六氣化憐盐、甲氧基(环辛二締)银 (I)二聚体、双（1,5-环辛二締)银（I)六氣化錬盐、双（1,5-环辛二締)银（I)四氣棚酸盐、双 1.5- 环辛二締银(I)四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸盐； 金属锭盐包括但不局限于双（降冰片二締)锭（I)四氣棚酸盐、双（降冰片二締)锭（I) 六氣化錬盐、（降冰片二締）二氯化锭（I)二聚体、（1,5-环辛二締）二氯化锭（I)二聚体、双 (1,5-环辛二締)锭(I)四氣化棚盐、氯二(环辛締)锭(I)二聚体、（乙酷丙酬）（降冰片二締） 合锭(I)、双(1,5-环辛二締)锭(I)六氣化錬盐。
[0018] L为手性单麟、二麟或者麟氮配体，具体包括但不局限于W下配体：
LUBINAP系列）、L2(SEGP册S系列）和L3中，Ar为芳基取代基，包括但不局限于苯基、2- 甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二叔下基苯基、2,6-二异丙基 苯基、2,6-叔下基-4-甲氧基苯基、2,6-二异丙基-4-甲氧基苯基、3,5-二(Ξ氣甲基)苯基、 3.5- 二氣苯基、3,5-二叔下基苯基； L4(Du陆OS)中，R为烷基取代基，包括但不局限于甲基、乙基、异丙基、叔下基、正下基、 异下基； L5(Josiphos)中，Ri和R2为相同或不同的烷基、环烷基、杂环取代基或芳环取代基。
[0019] L6、L7和L8中，R3和R4为是相同或不同的烷基或者环烷基，或者R3和R 4与相连的氮 组成五元或六元含氮杂环。
[0020] Additives为添加剂组合，包括但不局限于W下一种化合物或者多种化合物的组 合使用： 分子筛、四异丙基氧铁、四甲基氧铁、四已基氧铁、四丙基氧铁、四下基氧铁、甲酸、乙 酸、丙酸、苯甲酸、对甲基苯甲酸、苯横酸、对甲基苯横酸、Ξ氣乙酸、Ξ氣甲横酸、氨氯酸、氨 漠酸、氨舰酸、甲横酸、六氣錬酸银、六氣憐酸银、四（3,5-二(Ξ氣甲基)苯基)棚酸银、六氣 錬酸纳、分子舰、舰化锭、四下基舰化锭、舰化祕。
[0021] Sol vent为反应溶剂，包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲烧、氯 仿、1,2-二氯乙烧、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲 酸乙醋、乙酸甲醋、1，4-二氧六环、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、己烧。
[0022] 上述合成方法合成的手性β-芳基胺类化合物，其芳基包括但不局限于取代苯、取 代糞、取代化晚、取代巧喃、取代嚷吩或者取代化咯。手性0-芳基胺是许多上市药物的药效 基团，应用于但不局限于下列药物的合成：〇日別1'〇日111911日1日111；[]1日、^3(1日皿11^日1日111；[]1日、（1?,1〇- Formoterol、（R)-Tamsulosin、Ritonavir或Darunavir。
[0023] 利用上述合成方法，所使用的二芳基甲胺可W降低对反应催化剂活性的抑制作 用，所使用的添加剂组合可W提高反应活性，催化剂用量可W降低到十万分之五，同时产物 的对映选择性可W达到98%。
[0024] 上述β-芳基胺类化合物可通过脱除二芳基甲基制取一级手性β-芳基胺：
其中： Sol vent为反应溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇、Ξ氣甲醇、二氯甲烧、氯仿、1，2-二氯乙 烧、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙酸、乙酸乙醋、甲酸乙醋、乙酸甲 醋、1,4-二氧六环、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、己烧； 反应的催化剂是钮/碳或者氨氧化钮/碳； R6是烷基、芳基、醋基、酷胺基或簇酸基； 虹、1?2、1?3瓜、1?5是相同或不同的氨、烷基、环烷基、链締基、链烘基、不饱和的单环控基、 烷氧基、面素、径基、硝基、氯基、Ξ氣甲基、杂环取代基、醋基、酷胺基、酷基、醒基或横酷胺 基。
[00巧]一、N-二苯甲基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺的制备：
通用制备方法一：在5 mL反应瓶中，加入32.8 mg (0.2 mmol)的1-(4-甲氧基苯基)- 丙-2-酬、0.2 mmol二苯甲胺、2血二氯甲烧、O.lg 4A分子筛、56mg(0.04 mmol)四异丙 基氧铁、68mg(0.04 mmol)六氣錬酸银、5mg(0.02 mmol)分子舰、5.5mg(0.05 mmol)S氣乙 酸和万分之一的银与L7(NR3R4=3,5-二甲基赃晚)络合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反 应蓋，并用氨气置换2次后，将氨气加压至50大气压反应14小时，TLC显示反应完全。加入饱 和碳酸氨钢水溶液，分离有机相。有机相减压蒸馈后得到粗产品N-二苯甲基-1-(4-甲氧基 苯基)丙-2-胺的制备。产品经手性高效液相色谱分析，其立体选择性为98%。
[0026] 通用制备方法二：在5 mL反应瓶中，加入32.8 mg (0.2 mmol)的1-(4-甲氧基苯 基）-丙-2-酬、0.2 mmol二苯甲胺、2 mL二氯甲烧、O.lg 4A 分子筛、56mg(0.04 mmol)四 异丙基氧铁、5.5mg(0.05 mmol)S氣乙酸和万分之一的银与L7(NR3R4=3,5-二甲基赃晚)络 合制得的催化剂。将反应瓶置于高压反应蓋