一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯酚茶酸素及其制备方法，可用于阿尔茨海默氏症(也阿尔茨海 默症)痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。
【背景技术】
[0002] 目前全世界有3600万人生活在阿尔茨海默氏症的痛苦当中。世界上有九分之一年 龄在65岁以上的人有痴呆症状，在2013年，与阿尔茨海默痴呆症有关的社会经济负担超过 二万二千亿美金，阿尔茨海默痴呆症是最常见的痴呆症，占总的痴呆症的50%至75%，随着 年龄的增加比例也增加。根据世界卫生组织2013报告，全世界有超过25%-50%的85岁老人 患阿尔茨海默痴呆症。人超过60岁，老年痴呆症(主要含阿尔茨海默氏症)在低/中收入地区 的人数是高收入地区的两倍。这些阿尔茨海默痴呆症目前在世界上所构成的社会负担的经 济成本超过每年两千零四亿美金。在高收入国家，非正式护理（45%)和正式的社会护理 (40%)占大多数的成本，而直接医疗费用占（15%)，主要是由于没有有效的药物。在低收入 和中等偏低收入国家，患有老年痴呆症是得不到护理的，老年痴呆症患者是没有希望的，而 且无法生存。中国人口占世界总人口的四分之一，是一个中等收入国家。是继美国之后的第 二大老龄化国家。因此，整个中国需要抗阿尔茨海默氏症/老年痴呆症的产品是当务之急。 世界卫生组织报告说，到2050年，阿尔茨海默痴呆症人数的增长将是现在的双倍。在低/中 收入国家有71 %的65岁以上的人将会生活在阿尔茨海默氏症痛苦中。此外，痴呆症研究小 组对拉丁美洲，亚洲和加勒比海的20个低或中等收入国家的衰老状况的研究表明，有三分 之二的痴呆症病例发生在这些发展中国家，但目前的数据只有10%是在这些国家和地区产 生的。事实上在低收入国家中，估计有更高的老年痴呆症的发生率。根据美国疾病控制中心 (2013)的报告，相比于糖尿病，癌症，心脏病和中风的死亡率的下降，阿尔茨海默痴呆症的 死亡率却显著增加，原因是由于缺乏有效的药物治疗。因此，阿尔茨海默痴呆症目前被认定 为"世纪疾病"。低收入国家更为需要阿尔茨海默痴呆症的药物。世界各国已经组织研究，为 能找到一种可对抗阿尔茨海默痴呆症治疗方法。截至2012年，超过1000个单位组织的临床 试验已经或正在开展，以寻找方法来治疗阿尔茨海默痴呆症，但结果是不理想的和未知的。 到目前为止，现有的治疗方法只能暂时改善症状，但都不能逆转疾病的进展和预防阿尔茨 海默痴呆症的发生。最近的研究发现，各种对抗阿尔茨海默痴呆症药物的开发主要集中在 减少过度的的定粉状蛋白沉淀(AP)，而降低的定粉状蛋白沉淀的治疗的临床实验都失败了。 这说明了过度的N定粉状蛋白沉淀只是阿尔茨海默痴呆症的病理改变中的一种现象，它不 是产生、治疗效果的关键靶点。而导致阿尔茨海默痴呆症进展的机理还是未知的。淀粉状 蛋白沉淀"是阿尔茨海默痴呆症发病原因或仅仅是阿尔茨海默痴呆症的一个副产品是不清 楚的。
[0003] 除了过度的財定粉状蛋白沉淀的发病理论之外，乙酰胆碱理论，钙代谢理论，过氧 化理论等及与其相关的药物使用，都没有得到临床认可的结果。中利凡斯的明，胆碱酯酶抑 制剂，和伐尼克兰的烟碱型乙酰胆碱受体a4P2亚型，在阿尔茨海默痴呆症患者的给药研究 中与安慰剂相比，给药患者的日常活动和认知能力表现有轻度改善或无改善。在美金刚的 安全性的系统评价中，试用美金刚去治疗阿尔茨海默痴呆症的轻度认知功能障碍，但结果 显示和安慰剂比较，美金刚并没有改善患者的轻度认知功能障碍和认知功能，而且它会有 增加胃肠道损害的风险。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种苯酚茶酸素及其制备方法，用于阿尔茨海默氏症(也阿 尔茨海默症)痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。
[0005] 本发明所述的苯酚茶酸素(PDT0P)，是合成出来的黄酮类化合物。又名苯酚二氢黄 酉同酉享，英文:piper idinium2，3_dihydroxy-5-( (2R，3R) -3，5，7_tr ihydroxy-4-oxochroman-2-yl)phendate)
[0007] 本发明所述的苯酚茶酸素的制备方法：
[0008] 将五毫摩尔（5mmol，1.6g)二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶 液放置入冰槽，用5.5毫摩尔的哌啶，在-10°C的氩气存在下滴定入二氢
[0010] 杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应完全，然后，在低压真空情况下浓缩反应液， 过滤后，用甲醇洗三遍即可获得苯酚茶酸素(~2g)。
[0011] 二氢杨梅素的制备方法：
[0012] 紫杉叶素二氢橡黄素在黄酮羟化酶和黄酮单氧化酶存在下常温反应，成为二氢杨 梅素。
[0013] 苯酚茶酸素的制备：
[0015] 二氢杨梅素属黄酮类化合物，存在于许多植物的花、叶、果实中，多以苷的形式存 在，如芦丁 (芸香苷），槲皮苷，金丝桃苷等。
[0016] 二氢杨梅素的来源可以是从枳具子，藤茶，杜鹃科花类，和松类叶/籽的自然产物 中提取，也可以是合成。两种方法在中国已经形成大规模生产模式。但是由于对光照的易感 性和溶解度低的特点，使得二氢杨梅素在使用上受到了局限，药用效果也会存在不稳定。
[0017] 阿尔茨海默氏痴呆症(AD)是神经进行性退化疾病变，阿尔茨海默症的病患除了认 知/学习能力减退，精神神经症状，如焦虑和癫痫发作都分别在阿尔茨海默痴呆症患者中看 到高达70 %和17 %，这表明中枢抑制神经一伽马氨基丁酸(GABARs)神经间的传递功能障 碍，而且这也是伽马氨基丁酸参与阿尔茨海默痴呆症的发病的机制的证据。苯酚茶酸素是 一种合成的苯酚黄酮物，是伽马氨基丁酸的调节剂。苯酚茶酸素的效果和目前二氢杨梅素 和临床上使用的美金刚(30毫克/公斤/天)的效果进行比较，对阿尔茨海默氏痴呆症的基因 改造(Tg2576)四月龄小鼠给与苯酚茶酸素(0.5毫克/公斤/天)3个月口服治疗。这种阿尔茨 海默氏痴呆症样病变小鼠已经被证明，在成年(6月龄）以后，会逐渐产生阿尔茨海默氏痴呆 症具有的脑神经内的定粉状蛋白沉淀(AP)，认知能力和学习能力障碍等阿尔茨海默氏痴呆 症样病理生理改变。开始给药以后每月进行一次测试，以随时观察苯酚茶酸素对阿尔茨海 默氏痴呆症发病的预防和治疗作用。比较与二氢杨梅素，行为实验观察结果显示，苯酚茶酸 素给药的小鼠在有阿尔茨海默氏痴呆症的基因改造的情况下没有出现明显的认知能力改 变，没有出现焦虑增加和癫痫发作的易感性。病理上，苯酚茶酸素明显的降低脑神经内的定 粉状蛋白沉淀。从阿尔茨海默氏痴呆症小鼠（8月龄)海马齿状回神经元的电生理(膜片钳） 记录显示，伽马氨基丁酸介导的抑制性突触后自然电流释放(mIPSC)的频率和振幅减少，突 触间维持抑制电流(synaptic tonic current)降低。而苯酸茶酸素的服用，阿尔茨海默氏 痴呆症鼠海马齿状回神经元上的伽马氨基丁酸-介导的电流有效的得到恢复。定量分析显 示，神经受体支撑蛋白（gephyrin)，也是调节伽马氨基丁酸受体突触形成和伽马氨基丁酸 受体突触后可塑性的锚定蛋白，在阿尔茨海默氏痴呆症鼠脑内，支撑蛋白降低至50%以下， 特别是海马和皮层。苯酚茶酸素的治疗有效的恢复支撑蛋白gephyrin水平。并且，经过苯酚 茶酸素的给与，脑神经内的定粉状蛋白沉淀明显减少。这些结果表明，苯酚茶酸素的给与不 仅可以改善技艺和认知能力损伤，缓解忧郁，逆转阿尔茨海默氏痴呆症的病理改变包括减 少增加了的的定粉状蛋白沉淀，及停止或逆转渐进的神经病理变化，恢复gephyrin水平，及 恢复伽马氨基丁酸系统的传输和功能性。更重要的是，苯酚茶酸素可以对有潜在阿尔茨海 默氏痴呆症基因改变的生物体有预防作用。此项发明证明，苯酚茶酸素的作用靶点是神经 系统内起连结和修复作用的蛋白质如gephyrin。苯酚茶酸素是一种很有潜力和前途的治疗 阿尔茨海默氏痴呆症的候选药物。
[0018] 迄今为止，对阿尔茨海默氏病发病机理的研究具有建模的困难限制，不可能进行 人体试验。转基因小鼠模型是经过技术改造，具有的定粉状蛋白沉淀及携带一个或几个突变 的家族性阿尔茨海默病基因的过度表达而产生的。虽然这些模型不能完全复制人类的阿尔 茨海默氏病，但是已经获得科学界认可，它们可以提供有价值的对于给出阿尔茨海默氏痴 呆症的发病机制的证据，以及进行药物开发的测试以检测药物的治疗效果。
[0019] 人的研究表明，认知/记忆和学习能力的丧失，伴有精神神经症状，如焦虑和癫痫 等，在阿尔茨海默痴呆症患者中分别高达70%和17%。这提示伽马氨基丁酸能传输的功能 障碍。伽马氨基丁酸是至关重要的参与调节必要的正常认知功能的神经传导物质。其伽马 氨基丁酸突触的损失，和异常的伽马氨基丁酸突触活动导致阿尔茨海默痴呆症患者的认知 缺陷有关。然而，发病机制尚不清楚。
[0020] Gephyrin是抑制性突触后的关键的支撑蛋白。Gephyrin是一种多聚体支架蛋白， 功能为引导伽马氨基丁酸受体在神经突触后形成簇状抑制位点，并锚固伽马氨基丁酸受体 在突触后膜的位置。Gephyrin基因去除和去除实验表明伽马氨基丁酸在突触后膜聚集减 少，伴随伽马氨基丁酸突触间传导障碍。因此，正常质量和数量的gephyrin对维持伽马氨基 丁酸突触间传导的功能是至关重要的。然而，虽然有报告指出gephyrin在阿尔茨海