3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工合成技术领域，涉及一种制备3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚 衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 氧化吲哚螺环是类药分子中常见的结构单元，存在于包括生物碱在类的多种天然 产物分子骨架。例如抗有丝分裂前体strychnofoline，ML-219和钠离子通道阻断剂XEN907 等。
[0004] 虽然其重要性引起化学家的广泛关注，但合成这类化合物骨架的文献报道主要集 中在含氮的螺环氧化吲哚结构。兰州大学王锐小组采用有机小分子催化合成3, 3'-吡咯烷 酮氧化吲哚（Angew. Chem. Int. Ed, 2011，50, 9124-9127)。其路线的关键技术是以亚甲基氧 化吲哚为底物，和ct _异硫氰酸酰胺/酯/内酯发生Michael加成/环化串联，通过三级胺 硫脲双功能催化剂，在温和条件下得到目标分子。该反应不足之处在于a-异硫氰酸酰胺 /酯/内酯普遍具有刺激性气味，不便于实验操作。
[0005] 此外，与其结构相似的3, 3' -二氢呋喃氧化吲哚衍生物在（国际专利申请PCT Int.Appl.，2010045197)据报道有钠离子通道阻断剂的作用。合成方法上，Annaliese K. Franz小组用三异丙基烯丙基硅烷作为1，3-偶极子，与靛红发生不对称[3+2]环加成反 应得到带硅基或羟基取代的3, 2' -四氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。该文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51，989 - 992)是烯丙基硅烷参与不对称[3+2]环加成反应的首例报道。但采 用该合成方法，如果将三异丙基烯丙基硅烷换成其他烯丙基硅烷，靛红直接烯丙基化的产 物比例增加，反应选择性下降。
【发明内容】
[0006] 本发明目的在于公开一种3, 3' _二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法，本 发明优点在于原料价廉易得，制备路线短，更加绿色环保，本发明采用三组分反应制备得到 如式（I)所示的3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
[0007] 本发明提出了一种新化合物3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，其结构如式 ⑴所示，
[0008]
[0009] 其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R 3为任意取代基。
[0010] 优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意的常见的吸电子基 和给电子基，包括但不限于以下：氢、甲基、甲氧基等给电子基，硝基、氟原子、溴原子、氯原 子等吸电子基。
[0011] 优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0012] 本发明还提出了一种3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，以氰基 亚甲基氧化吲哚、以水和重氮为原料，以过渡金属盐为催化剂，以二氯甲烷和水作为混合溶 剂，经一步反应得到如式（I)所示的3, 3'-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。所述制备方法， 其反应过程式（II)所示：
[0014] 其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R 3为任意取代基。
[0015] 优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意取代基，R 3包括但 不限于氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子等任意取代基。
[0016] 优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0017] 本发明3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，包括具体步骤如下：
[0018] 步骤（1)，称取原料；所述原料的用量比例为，重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金 属盐的摩尔比为2-6:1:0. 1。各原料的比例范围以氰基亚甲基氧化吲哚用量为基准。
[0019] 步骤（2)，将所述的氰基亚甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，过渡金属盐溶解于水， 再将所述水溶液转移至氰基亚甲基氧化吲哚的二氯甲烷溶液中，得到水和二氯甲烷的混合 溶液。
[0020] 步骤（3)，将重氮溶于二氯甲烷混合均匀制成重氮溶液，用量是每当量的重氮溶于 lmL的二氯甲烷。通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤（2)制得的所述混合溶液中，常温下 搅拌1-2小时。
[0021] 步骤（4)，在30°C -50°C下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物，再用溶剂 重结晶得到高纯度的所述3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
[0022] 所述步骤（1)中，优选地，所述重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金属盐的摩尔比 为=4:1:0? 1。
[0023] 所述步骤（3)中，优选地，通过蠕动泵将该重氮溶液用1小时注入至所述混合溶液 中。
[0024] 优选地，用二氯甲烷对柱层析分离后的目标产物重结晶。
[0025] 本发明中，所述溶剂是二氯甲烷和水的混合溶剂。所述步骤（2)得到的混合溶剂 中，二氯甲烷与水的比例为1:1，即加重氮前二氯甲烷与水的比例为1:1。实施所述步骤（3) 前，即，加重氮前，二氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。优选地，加重氮前，二氯甲 烧用量为重氮用量的40倍。
[0026] 本发明中，所述过渡金属盐催化剂包括但不局限于醋酸铑，1，5-环辛二烯氯化铱 二聚体，烯丙基氯化钯二聚体，双乙腈二氯化钯，碘化亚铜，三氟甲磺酸酮，硫酸铜和四乙腈 六氟磷酸亚铜。优选地，所述过渡金属盐催化剂为三氟甲磺酸酮。
[0027] 本发明中，所述氰基亚甲基氧化吲哚是有苯环取代或无取代的3-双氰基亚甲基 氧化吲哚。
[0028] 本发明中，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸叔丁酯或烷基取 代的重氮乙酸乙酯。优选地，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯。
[0029] 本发明中，所述制备方法的反应收率为60 % -98 %，非对映选择性是 1. 6:1-0. 91:1〇
[0030] 本发明具有优点及有益效果包括：所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙 酸乙酯、氰基亚甲基氧化吲哚、水和溶剂价廉易得；合成路线具有一步到位和原子利用率高 等优点；反应所需时间较短，反应过程仅需要1小时左右。现有技术中，类似化合物文献报 道采用异硫氰酸酯方法合成，该试剂具有一定毒性，且有刺激性臭味。本发明中，水既是溶 剂又是反应底物，采用两相反应，催化剂可回收，绿色环保。本发明制备方法易于应用于工 业化规模生产。
[0031] 本发明采用三组分反应合成3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，收率高，并且 底物适用范围广；具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。与现有技术的原理不同， 本发明的原理是在过渡金属催化下重氮分解成金属卡宾后，与水形成羟鐺叶立德，再由氰 基亚甲基氧化吲哚捕捉发生Michael加成，进一步串联环化后得到目标产物。尽管最终得 到的两个非对映体比例相当，但两者在理化性质上存在差别，正满足了扩充潜在生物活性 化合物库的需要。
[0032] 本发明还提出了式（I)所示3, 3'_二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物在制备肿瘤抑制 药物中的应用。本发明式（I)化合物能够对骨肿瘤等肿瘤细胞产生抑制作用。本发明实验 结果表明，本发明式（I)化合物具有明显抑制肿瘤细胞SJSA-1细胞株的作用。MTT法测试 表明，本发明化合物（包括化合物 al、a2、bl、b2、cl、c2、dl、d2、el、e2、fl、f2、gl、g2、hl、 h2、il、i2、jl、j2、kl、k2)具有对SJSA-1肿瘤细胞株的抑制作用。在具体实施方案中，例 如，给药浓度为10um〇l/L的条件下，化合物gl、H对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于5%， 化合物h2、il对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于10%。进一步增加给药浓度，本发明化合 物的抑制效果进一步增强。
【具体实施方式】
[0033] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。
[0034] 实施例1
[0035] 称取3-双氰基亚甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL爺形瓶中，加入市售试剂 级二氯甲烧5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜（0. 05mmol)，混合均匀后转移至 茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL 注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸 铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙 酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析（洗脱剂： 体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯）分离出al和a2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的 目标产物al和a2(产率：98%，非对映体比例：1.31:1)。
[0036]
[0037] :H NMR(400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18(m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87(d, J = 7. 7Hz, 1H), 5. 23 (s, 1H), 3. 74 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, MeOD) : 180. 0, 170. 7, 167. 3, 142. 7, 131. 0, 129. 9, 125. 9, 123. 9, 117. 8, 111. 3, 85. 9, 62. 6, 6 1. 8, 55. 7, 13. 8.
[0038] HRMS([M+Na]+):理论值：322. 0804,实际值：322. 0813.
[0039]
[0040] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18 (m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87 (d, J =7. 7Hz, 1H), 5. 23(s, 1H), 3. 74(q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz，MeOD) S 180. 0, 170. 8, 168. 1，143. 2, 132. 0, 130. 6, 125. 1，124. 2, 118. 0, 111. 2 ，86. 2, 62. 9, 61. 8, 56. 0, 14. 0? HRMS ([M+H]+):理论值：300. 0984,实际值：300. 0998.
[0041] 实施例2
[0042] 称取5-甲基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入 市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜（0. 05mmol)，混合均匀 后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工合成技术领域，涉及一种制备3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚 衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 氧化吲哚螺环是类药分子中常见的结构单元，存在于包括生物碱在类的多种天然 产物分子骨架。例如抗有丝分裂前体strychnofoline，ML-219和钠离子通道阻断剂XEN907 等。
[0004] 虽然其重要性引起化学家的广泛关注，但合成这类化合物骨架的文献报道主要集 中在含氮的螺环氧化吲哚结构。兰州大学王锐小组采用有机小分子催化合成3, 3'-吡咯烷 酮氧化吲哚（Angew. Chem. Int. Ed, 2011，50, 9124-9127)。其路线的关键技术是以亚甲基氧 化吲哚为底物，和ct _异硫氰酸酰胺/酯/内酯发生Michael加成/环化串联，通过三级胺 硫脲双功能催化剂，在温和条件下得到目标分子。该反应不足之处在于a-异硫氰酸酰胺 /酯/内酯普遍具有刺激性气味，不便于实验操作。
[0005] 此外，与其结构相似的3, 3' -二氢呋喃氧化吲哚衍生物在（国际专利申请PCT Int.Appl.，2010045197)据报道有钠离子通道阻断剂的作用。合成方法上，Annaliese K. Franz小组用三异丙基烯丙基硅烷作为1，3-偶极子，与靛红发生不对称[3+2]环加成反 应得到带硅基或羟基取代的3, 2' -四氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。该文献（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51，989 - 992)是烯丙基硅烷参与不对称[3+2]环加成反应的首例报道。但采 用该合成方法，如果将三异丙基烯丙基硅烷换成其他烯丙基硅烷，靛红直接烯丙基化的产 物比例增加，反应选择性下降。
【发明内容】
[0006] 本发明目的在于公开一种3, 3' _二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法，本 发明优点在于原料价廉易得，制备路线短，更加绿色环保，本发明采用三组分反应制备得到 如式（I)所示的3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
[0007] 本发明提出了一种新化合物3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，其结构如式 ⑴所示，
[0008]
[0009] 其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R 3为任意取代基。
[0010] 优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意的常见的吸电子基 和给电子基，包括但不限于以下：氢、甲基、甲氧基等给电子基，硝基、氟原子、溴原子、氯原 子等吸电子基。
[0011] 优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0012] 本发明还提出了一种3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，以氰基 亚甲基氧化吲哚、以水和重氮为原料，以过渡金属盐为催化剂，以二氯甲烷和水作为混合溶 剂，经一步反应得到如式（I)所示的3, 3'-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。所述制备方法， 其反应过程式（II)所示：
[0014] 其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R 3为任意取代基。
[0015] 优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意取代基，R 3包括但 不限于氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子等任意取代基。
[0016] 优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯 原子。
[0017] 本发明3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，包括具体步骤如下：
[0018] 步骤（1)，称取原料；所述原料的用量比例为，重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金 属盐的摩尔比为2-6:1:0. 1。各原料的比例范围以氰基亚甲基氧化吲哚用量为基准。
[0019] 步骤（2)，将所述的氰基亚甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，过渡金属盐溶解于水， 再将所述水溶液转移至氰基亚甲基氧化吲哚的二氯甲烷溶液中，得到水和二氯甲烷的混合 溶液。
[0020] 步骤（3)，将重氮溶于二氯甲烷混合均匀制成重氮溶液，用量是每当量的重氮溶于 lmL的二氯甲烷。通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤（2)制得的所述混合溶液中，常温下 搅拌1-2小时。
[0021] 步骤（4)，在30°C -50°C下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物，再用溶剂 重结晶得到高纯度的所述3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
[0022] 所述步骤（1)中，优选地，所述重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金属盐的摩尔比 为=4:1:0? 1。
[0023] 所述步骤（3)中，优选地，通过蠕动泵将该重氮溶液用1小时注入至所述混合溶液 中。
[0024] 优选地，用二氯甲烷对柱层析分离后的目标产物重结晶。
[0025] 本发明中，所述溶剂是二氯甲烷和水的混合溶剂。所述步骤（2)得到的混合溶剂 中，二氯甲烷与水的比例为1:1，即加重氮前二氯甲烷与水的比例为1:1。实施所述步骤（3) 前，即，加重氮前，二氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。优选地，加重氮前，二氯甲 烧用量为重氮用量的40倍。
[0026] 本发明中，所述过渡金属盐催化剂包括但不局限于醋酸铑，1，5-环辛二烯氯化铱 二聚体，烯丙基氯化钯二聚体，双乙腈二氯化钯，碘化亚铜，三氟甲磺酸酮，硫酸铜和四乙腈 六氟磷酸亚铜。优选地，所述过渡金属盐催化剂为三氟甲磺酸酮。
[0027] 本发明中，所述氰基亚甲基氧化吲哚是有苯环取代或无取代的3-双氰基亚甲基 氧化吲哚。
[0028] 本发明中，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸叔丁酯或烷基取 代的重氮乙酸乙酯。优选地，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯。
[0029] 本发明中，所述制备方法的反应收率为60 % -98 %，非对映选择性是 1. 6:1-0. 91:1〇
[0030] 本发明具有优点及有益效果包括：所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙 酸乙酯、氰基亚甲基氧化吲哚、水和溶剂价廉易得；合成路线具有一步到位和原子利用率高 等优点；反应所需时间较短，反应过程仅需要1小时左右。现有技术中，类似化合物文献报 道采用异硫氰酸酯方法合成，该试剂具有一定毒性，且有刺激性臭味。本发明中，水既是溶 剂又是反应底物，采用两相反应，催化剂可回收，绿色环保。本发明制备方法易于应用于工 业化规模生产。
[0031] 本发明采用三组分反应合成3, 3' -二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，收率高，并且 底物适用范围广；具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。与现有技术的原理不同， 本发明的原理是在过渡金属催化下重氮分解成金属卡宾后，与水形成羟鐺叶立德，再由氰 基亚甲基氧化吲哚捕捉发生Michael加成，进一步串联环化后得到目标产物。尽管最终得 到的两个非对映体比例相当，但两者在理化性质上存在差别，正满足了扩充潜在生物活性 化合物库的需要。
[0032] 本发明还提出了式（I)所示3, 3'_二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物在制备肿瘤抑制 药物中的应用。本发明式（I)化合物能够对骨肿瘤等肿瘤细胞产生抑制作用。本发明实验 结果表明，本发明式（I)化合物具有明显抑制肿瘤细胞SJSA-1细胞株的作用。MTT法测试 表明，本发明化合物（包括化合物 al、a2、bl、b2、cl、c2、dl、d2、el、e2、fl、f2、gl、g2、hl、 h2、il、i2、jl、j2、kl、k2)具有对SJSA-1肿瘤细胞株的抑制作用。在具体实施方案中，例 如，给药浓度为10um〇l/L的条件下，化合物gl、H对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于5%， 化合物h2、il对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于10%。进一步增加给药浓度，本发明化合 物的抑制效果进一步增强。
【具体实施方式】
[0033] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。
[0034] 实施例1
[0035] 称取3-双氰基亚甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL爺形瓶中，加入市售试剂 级二氯甲烧5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜（0. 05mmol)，混合均匀后转移至 茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL 注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸 铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙 酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析（洗脱剂： 体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯）分离出al和a2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的 目标产物al和a2(产率：98%，非对映体比例：1.31:1)。
[0036]
[0037] :H NMR(400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18(m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87(d, J = 7. 7Hz, 1H), 5. 23 (s, 1H), 3. 74 (q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz, MeOD) : 180. 0, 170. 7, 167. 3, 142. 7, 131. 0, 129. 9, 125. 9, 123. 9, 117. 8, 111. 3, 85. 9, 62. 6, 6 1. 8, 55. 7, 13. 8.
[0038] HRMS([M+Na]+):理论值：322. 0804,实际值：322. 0813.
[0039]
[0040] :H NMR (400MHz, MeOD) 8 7. 25 - 7. 18 (m, 1H), 7. 01 - 6. 91 (m, 2H), 6. 87 (d, J =7. 7Hz, 1H), 5. 23(s, 1H), 3. 74(q, J = 7. 1Hz, 2H), 0. 72 (t, J = 7. 1Hz, 3H). 13C NMR(101MHz，MeOD) S 180. 0, 170. 8, 168. 1，143. 2, 132. 0, 130. 6, 125. 1，124. 2, 118. 0, 111. 2 ，86. 2, 62. 9, 61. 8, 56. 0, 14. 0? HRMS ([M+H]+):理论值：300. 0984,实际值：300. 0998.
[0041] 实施例2
[0042] 称取5-甲基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚（0. 5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入 市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜（0. 05mmol)，混合均匀 后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯（2. Ommol)，加入二氯甲烷配成4mL混
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