用于气体或蒸气可净化包装的膜和包装件及其使用方法与流程

[0001]
本发明涉及用于气体或蒸气可净化的包装应用的膜和包装件以及使用该膜和包装件制造净化包装的方法。这些膜特别适用于医疗、药物或化妆品用途的灭菌存储和运输，特别适用于灭菌药物初级包装工具，如小瓶、安瓿、注射器或药筒。


背景技术：

[0002]
当制造用于灭菌存储和运输物体的包装时，基本要求是包装为可灭菌的，并且能够维持包装内的灭菌气氛。特别是对于诸如小瓶、安瓿、注射器或药筒之类的灭菌药物初级包装工具，用于将药物初级包装工具从制造商运输到使用该初级包装工具的药物公司的典型包装包括容纳多个初级包装工具的桶(tub)或托盘，该桶或托盘用无纺布密封，然后再被封闭在一个或两个袋中。无纺布通常是高密度聚乙烯制成的闪纺丛丝薄膜原纤结构(为人熟知的是杜邦公司旗下的)，或是纺粘型超细长丝无纺布。在密闭包装之后，这些可选择性透过的无纺布允许借助于气体或蒸气(如环氧乙烷、蒸汽或过氧化氢)进行灭菌。因此，外部封闭袋的至少一个壁也包括这种无纺布或由其组成。当可选择性透过的无纺布对灭菌气体或蒸气具有透过性时，它基本上不可透过微生物，从而形成立微生物屏障。微生物被粘在无纺长丝结构中。依据无纺布的类型和密度，可以实现不同的灭菌保证水平，但总会有一定量的微生物通过。因此，这些无纺布仅应当被称为基本不可透过微生物。
[0003]
在药物公司，在受控的灭菌条件下，拆开灭菌初级包装工具并进行灌装。这涉及到从较高级别洁净室过渡到较低级别洁净室时所谓的消毒和/或净化步骤。例如，这些步骤可以是使用电子束、过氧化氢或用酒精溶液擦拭进行的生物净化。在将桶或托盘转移到无菌区之前，进行进一步的净化步骤，在该无菌区中，除去或其他无纺密封膜，并且将活性药物成分灌装到初级包装工具中。这是必要的，因为无法保证桶或托盘外部的无菌性。
[0004]
在本申请的背景中，净化被定义为用于减少微生物和生物剂(诸如真菌、细菌、病毒、产孢菌(spore forms)、朊病毒、单细胞真核生物等)的量的总称。消毒和灭菌的专业术语的不同之处在于这些微生物和生物剂的减少量。然而消毒仅减少了所述污染物的量，但是灭菌有效地杀死、灭活或消除了所有形式的生命和存在的其他生物剂，即，减少了100％。因此，消毒不如灭菌有效。所需的减少水平由预期应用来确定。
[0005]
虽然桶或托盘上的无纺密封已被确认为灭菌屏障，但是在不破坏包装的情况下，目前无法证明包装的完整性。在环境气氛与袋内气氛之间存在着通过包装的多孔无纺部分的永久气体交换。
[0006]
进一步地，当在托盘或桶上使用无纺密封时，如果通过过氧化氢处理进行净化，则存在托盘或桶内残留过氧化氢的风险。在对只容许极少痕量的过氧化氢存在的医疗初级包装工具灌装敏感的生物药物的情况下，这尤其危险。为了避免残留过氧化氢，直至今日仍然没有令人满意的解决方案。有时，无纺布上密封不透气膜。然而，这会带来在无纺布与不透气膜之间封闭非灭菌表面的风险，以及不完全密封的风险。而且，这些附加步骤必须手动进行，因此在将包装工具引入洁净室的同时，阻碍了包装工具的全自动处理，并带来其他的污
染风险。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是提供一种克服现有技术的这些缺点的包装。具体地，一个目的是提供一种包装，该包装允许进行无损完整性检查。另一个目的是提供一种包装，当执行过氧化氢净化步骤时，该包装能够避免过氧化氢污染包装的物品。
[0008]
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于气体或蒸气可灭菌的包装应用的膜，从包装的外部到内部，该膜依序由以下各项组成或至少包括以下各项：
[0009]
a)第一膜层，该第一膜层基本不可透过灭菌气体或蒸气，其具有第一针刺、穿孔和/或切割图案；
[0010]
b)粘合剂层，该粘合剂层可以通过能量传递而被活化，并且覆盖下面的层的整个表面或被布置为图案，以及
[0011]
c)可选择性透过无纺布层，该可选择性透过无纺布层基本不可透过微生物。
[0012]
在本申请中，“可选择性透过无纺布”应当理解为可透过气体或蒸气，但基本不可透过微生物和微生物体，从而形成微生物屏障。在本文中，术语“基本不可透过微生物”是指根据astm f1608-16测量的对数下降值(lrv)为2至6的微生物屏障。
[0013]
旨在使用根据本发明的膜的典型包装应用包括作为待包装的物品的灭菌药物初级包装工具，如小瓶、安瓿、注射器或药筒。这些初级包装工具通常被放置在托盘或桶中，然后用根据本发明的盖膜密封。之后，将密封的桶或托盘进一步封闭在一个或两个袋中。
[0014]
根据本发明的膜的另一应用是这些其他的外部袋，这些外部袋至少部分地包括根据本发明的膜。还可以组合上述两种应用，使用根据本发明的膜作为托盘或桶的盖膜以及周围的袋。
[0015]
已经发现，代替将不透气膜密封到包装的无纺区域上以在净化后气密密闭包装，通过粘合剂(可以通过能量传递而被活化)的密封远比将附加膜密封到这些区域上有效，因为它可以在净化后立即进行，而无需其他的人工处理。具体地，没有将污染的表面截留在包装内的风险。密闭的包装可以像往常一样通过无纺区域进行净化。一旦完成净化，粘合剂就通过能量传递而被活化，并且密闭膜的针刺、穿孔和/或切割图案和/或无纺布的孔。在这种气密密封之后，可以在打开包装期间，进行使用过氧化氢对托盘或桶进行净化的步骤，而不会污染包装的物品。
[0016]
如果将根据本发明的膜用作封闭袋的组件，则可以安全且无损地检查包装的完整性。
[0017]
可以选择粘合剂，使得其在非活化状态下可透过净化气体或蒸气，并且在活化之后变得不可透过。然后，涂覆粘合剂，以覆盖无纺布和/或膜层的整个区域。然而，这会降低无纺布和/或膜层的透过性，因此增加了暴露于净化气氛中所需的时间。出于这个原因，更优选地，不把粘合剂涂覆在整个区域上，而仅涂覆为图案。在任一情况下，所选择的粘合剂的量应足以可靠地密封膜的针刺、穿孔和/或切割图案和/或无纺布层中的孔。如果将粘合剂涂覆为图案，则还必须选择其类型和流动特性，以使其在活化期间可以在整个表面上扩散。
[0018]
其他方面涉及膜与无纺布层之间的结合。为了将无纺布和两个膜层固定到彼此之
上，存在两种选项。在层之间的单独区域(例如，呈网格状形状或小块)上，涂覆标准层压粘合剂以实现结合，同时使用可活化粘合剂处理表面的其余部分，或者仅使用可活化粘合剂，并且，在层的生产期间，选择性地活化预先定义的复合区域。例如，选择性地活化可以借助于掩模、丝网或工具来进行。
[0019]
在层序列为a)-b)-c)的该实施方式中，包装整体上对于灭菌气体或蒸气的透过性通过膜中的孔来实现，否则，该孔不可透过灭菌气体或蒸气。在活化粘合剂之前，气体或蒸气可以通过这些孔和多孔无纺布进入包装。在活化粘合剂之后，将膜结合到无纺布层，密封了孔和空隙。这基本上相对应于当前应用的将附加膜层手动密封到无纺布层或包装区域外部的过程。然而，由于这两个层在净化之前已经组合，将污染物截留在膜和无纺布之间的风险最小。而且，粘合剂的活化可以直接在净化室内进行。
[0020]
还考虑了层序列为b)-a)-c)(即，粘合剂位于包装的外部)的另一实施方式。然而，该备选方案不太可取，因为粘合剂不能进一步将膜层结合到无纺布层，从而封闭两个可透过层内的灭菌气体的路径。并且，通过外部的粘合剂，必须确保一旦活化，在粘合剂固化之前，任何东西都不会接触到包装的外部。
[0021]
在另一实施方式中，该膜还包括：
[0022]
d)第二膜层，其基本不可透过净化气体或蒸气，具有与第一图案不一致的第二针刺、穿孔和/或切割图案，并且被布置在粘合剂层b)与可选择性透过无纺布层c)之间。
[0023]
在具有层序列a)-b)-d)-c)的该优选实施方式中，通过活化两个外膜层之间的粘合剂来实现结构的气密密封。关于粘合剂及其覆盖的表面的选择，适用与上述实施方式相同的考虑。重要的是，第一和第二针刺、穿孔和/或切割图案不一致。这可以通过使用两个不同的图案或通过使用相同的图案但图案的位置发生移动来实现。优选地，两层之间没有相交图案，以避免从膜的外部到内部的直接线性路径。已经证明它们自身对于该目的有用的图案例如是迷宫状图案、梳状图案或具有足够间隔的条纹图案。
[0024]
关于在该实施方式的两个膜层中使用的针刺、穿孔和/或切割图案，存在布置它们的各种选项。如上所述，当通过组合的膜观察时发现，可以以互相啮合的方式将它们布置在膜的整个表面上。这具有以下优点：两个膜层之间的净化气体或蒸气的行进路径非常短，因此提高了包装的透气性。然而，膜层的机械强度随着图案的密度增加而减小。对于该变型，可行的是，仅覆盖膜的有限区域，从而形成窗口状表面，该窗口状表面允许净化气体和蒸气仅在这些预先定义的区域中进入包装。
[0025]
作为备选方案，可以将针刺、穿孔和/或切割图案布置在组合膜层的单独区域中。例如，图案可以布置在第一膜中，仅覆盖包装的左侧区域，并且图案可以布置在第二膜中，仅覆盖包装的右侧区域，而包装的中间根本不包含图案。
[0026]
该实施方式相对于其他实施方式具有不同的优点。由于在不透过净化气体或蒸气的两个膜之间实现了结构的气密密封，所以相对于多孔无纺布，密封的可靠性和持久性更好。进一步地，特别是当使用切割图案时，膜的表面比粗糙的无纺布表面更光滑。结果，更容易实现气密密封。最后，气体交换率会更好，因为通过涂覆粘合剂，无需像在其他实施方式中一样尽可能地降低无纺布的孔隙率。仅涂覆足够的标准层压粘合剂即可足以将各层牢固地固定在一起，而在其他实施方式中，为了实现密封，粘合剂的量必须足以覆盖整个表面。
[0027]
在该实施方式的变型中，第一膜层a)和第二膜层d)形成层压结构或仅在其表面部
分处、特别是在其外周表面区域处彼此接合。虽然膜可以像层压膜一样固定在彼此之上，在此气体和蒸气透过性可以通过可以活化的可透过粘合剂或仅部分覆盖表面的标准层压粘合剂来实现，但还可以仅在其表面的各个部分处接合层，从而留下大多数层表面未结合。后者优选地通过在边缘周围(如套袋中)将膜层密封在一起而实现。
[0028]
通过能量传递活化粘合剂层可以通过加热、uv辐射、ir辐射、感应和/或微波辐射来实现。选择能量传递的类型以适合粘合剂的类型。粘合剂可以例如是热熔粘合剂或反应性体系、如聚氨酯或聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂。反应性体系通常包含添加剂，诸如光引发剂或自由基引发剂，因此可以通过uv辐射或ir辐射或加热来进行活化。可以通过感应来活化的体系通常包含纳米级铁磁添加剂。可热封的粘合剂可以例如基于乙烯-乙酸乙烯酯共聚物或离聚物。
[0029]
在特别优选的实施方式中，粘合剂是热熔可热封的粘合剂体系，该粘合剂体系包含响应能量传递的添加剂。
[0030]
在一个实施方式中，选择性可透过的无纺布是闪纺丛丝薄膜原纤结构或纺粘型超细长丝无纺布。优选地，在任一情况下，超细长丝的直径在0.5-10μm的范围内。这种无纺布材料的一个示例是杜邦公司的特别适用于该应用的类型是1073b。
[0031]
优选地，选择性可透过的无纺布由高密度聚乙烯(hdpe)、聚丙烯(pp)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)制成。
[0032]
在一些实施方式中，粘合剂可以被布置成与第一和第二针刺、穿孔和/或切割图案不一致的正点图案或负点图案、虚线图案和/或线状图案。正负图案应理解为粘合剂图案由所述点、虚线和/或线条组成(正图案)或粘合剂图案由点、虚线和/或线条未覆盖的整个区域的粘合剂层组成(负图案)。这允许在粘合剂活化之前定制粘合性和透过结构密闭能力与无纺布层和/或膜层的透过性的关系。
[0033]
图案可以通过不同的方法来制造。优选地，它们通过印刷技术(诸如(轮转(roto))凹版印刷、胶版印刷或丝网印刷)来产生。对于线状图案，还可以应用涂布技术，诸如迈尔棒涂或逆转辊涂。
[0034]
优选地，第一膜层和/或第二膜层包括聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺6、聚对苯二甲酸乙二醇酯或它们的共混物和/或共聚物，或由其制成。尤其是，聚酰胺6和聚对苯二甲酸乙二醇酯膜进一步改善了包装的耐久性，并且提供了氧气屏障。在无需包装透明性的情况下，该膜还可以由铝复合膜组成，以便提供优异的氧气屏障。
[0035]
在实施方式中，第一和/或第二针刺、穿孔和/或切割图案选自迷宫状图案、梳状图案和条纹状图案。可以高效布置这些图案，在两个层中没有相交的孔，当以合适的偏移或负布局进行布置时，这些图案具有良好的气体和蒸气透过性，并且是可被非常可靠地气密密封的。
[0036]
本发明还涉及一种用于医疗、药物或化妆品用途的物品的净化包装的包装，该包装至少部分地包括根据本发明的膜。优选地，这些物品是灭菌药物初级包装工具，如小瓶、安瓿、注射器或药筒。
[0037]
在实施方式中，包装包括桶或托盘，该桶可选地包括嵌位件，其由至少部分地包括根据本发明的膜的膜密封。优选地，密封的桶或托盘被进一步包装在至少部分地包括根据本发明的膜的至少一个袋或套袋中。
[0038]
在其他实施方式中，包装包括桶或托盘，该桶可选地包括嵌位件，该桶或托盘由至少部分地包括根据本发明的膜的至少一个袋或套袋封闭。
[0039]
根据本发明的包装不必完全由根据本发明的膜制成。与现有技术中相似，例如，在袋的一侧由无纺布层制成而另一侧由不可透过膜层制成的情况下，根据本发明的包装的一侧可以使用根据本发明的膜代替无纺布层，而另一侧使用普通膜层。而且，现有技术中已知的仅具有有限可透过区域的窗口状结构也可以用根据本发明的膜复制。根据本发明的膜简单地替换了纯无纺布层，以使包装具有在净化后被气密密封的能力。
[0040]
本发明还涉及一种制造根据本发明的净化的包装的方法，该方法包括以下步骤：
[0041]
a)提供根据本发明的膜；
[0042]
b)形成包装，该包装包括膜，并且包含用于医疗、药物或化妆品用途的物品；
[0043]
c)借助于密封和/或粘合剂密闭包装；
[0044]
d)将密闭的包装暴露于包含净化气体和/或蒸气的气氛中，可选地随后用气体吹扫净化的包装，以便除去净化气体和/或蒸气；以及
[0045]
e)借助于能量传递来活化膜中的粘合剂层，以气密密封包装。
[0046]
根据本发明的方法与现有技术不同之处在于两个要点。代替现有技术中使用的纯无纺布层，本发明使用根据本发明的膜来制备包装。然后，像往常一样在气体或蒸气室内对该包装进行净化，可选地，随后用气体吹扫以去除净化介质。例如，当使用环氧乙烷净化时，通常用氮气吹扫有毒的环氧乙烷。因此，设备和工作流程可以保持不变，直到完成了净化为止。可能需要附加的吹扫循环以减少环氧乙烷和氯乙醇残留。一旦完成净化，根据本发明的方法就增加了通过活化粘合剂层来气密密封包装的步骤。
[0047]
与现有技术相反，本发明生产的包装具有气密密封性，因此与环境没有气体交换。这允许借助于例如tdlas(可调谐二极管激光吸收光谱)之类的激光气体分析技术对包装进行无损完整性检查。在不打开包装的情况下，tdlas就能检测出例如氧气之类的气体成分，如果有穿孔，则该气体成分就会进入包装，或tdlas能测量包装内的气体成分，以区别于密闭其之前使用的限定气氛。即使例如o2通过ldpe/pet或类似之类的袋箔膜有某种程度的扩散，也可以基于材料特性来计算出随时间的通量。与固有扩散相比较，任何差异都可以明显表现为氧气浓度显著升高。因此，在随后将每个包装引入到无菌区域中之前，可以检查每个包装的完整性并且间接地检查其灭菌性。
[0048]
而且，气密密封的包装防止过氧化氢在过氧化氢净化步骤期间进入包装并污染包装的物品。因此，不存在例如小瓶或注射器中灌装的生物药物在包装内被运输期间变质的风险。
[0049]
在一个实施方式中，该方法还包括步骤d)和步骤e)之间的步骤：
[0050]
f)将净化的包装暴露于包含保护性气体的气氛中。
[0051]
该进一步的步骤有两种益处。除了在包装内形成保护性气氛外，这还简化了包装完整性的检测。通过吹扫包装并且在包装内产生明确限定的气氛，可以将完整性检查简化为对气体成分的测量或甚至包装内的气体的单一成分的测量。如果包装中有穿孔，则气体成分将发生改变，可以非常精确地检测到该改变。例如，可以借助于tdlas有效地检测到氧气的存在。因此，检测到存在氧气，不必打开包装就能够说明包装丧失了完整性。优选地，保护性气体选自氮气和氩气，它们可以单独使用或作为预定混合物使用。
附图说明
[0052]
图1是两个膜层在粘合剂层活化之前的实施方式的剖视图。
[0053]
图2是在粘合剂层活化之后的图1的实施方式的剖视图。
具体实施方式
[0054]
示例
[0055]
根据下文所呈现的本发明的膜的不同实施方式的示例，制备了小瓶的典型包装。将小瓶置于带有嵌位件的桶中，该嵌位件已用示例的相应膜密封。此后，密封的桶还连续地被包裹在已经密封的两个相同的袋中，每个袋的一侧由示例的相应膜组成，另一侧由高密度聚乙烯膜组成。通过在真空室中于45-60℃的温度下暴露于环氧乙烷6小时，可以对袋装桶进行灭菌。灭菌之后，使用氮气对腔室进行了吹扫，并且作为最后一步，将包装暴露于氮气和氩气混合物的气氛中。其后，活化粘合剂，以便气密密封灭菌的包装。借助于使用tdlas测量包装内的氧气含量执行了完整性检查。
[0056]
示例1
[0057]
将聚丙烯的纺粘型超细长丝无纺布层层压到了聚丙烯膜上。借助于针刺，在聚丙烯膜上设置孔。通过胶版印刷，首先将热熔甲基丙烯酸酯树脂形式的粘合剂的线状图案涂覆到膜，之后涂覆包含uv光引发剂的聚氨酯层压粘合剂的粗矩形网格。然后，在uv照射下层压了两个层。为了活化粘合剂，用ir灯照射来加热包装，以便熔化热熔粘合剂。
[0058]
示例2
[0059]
示例2的结构在图1中被示为处于未活化状态。最内层是无纺布1层。借助于标准层压粘合剂(图中未示出)，将该无纺布层1结合到第二层，该第二膜层4不可透过灭菌气体或蒸气。第三层是可活化粘合剂2层。最外层是第一膜层3，其也不可透过灭菌气体或蒸气。
[0060]
为了制备该膜，第一膜层3和第二膜层4设有如图1的孔5所指示的梳状图案的切口。在成品膜中，布置两个层的这些图案，使得梳互相啮合。因此，不存在使灭菌剂直接进入包装的路径。这样，灭菌剂不得不遵循如图1所示的双弯曲路径。并且，孔5始终面对未切割的膜区域，一旦可活化粘合剂2已经被活化，该未切割的膜区域就能够密闭孔5，从而实现了包装的气密密封。粘合剂活化后的这种情况如图2所示。
[0061]
通过凹版印刷，将基于乙烯-乙酸乙烯酯的热熔粘合剂以粗点图案涂覆在由高密度聚乙烯制成的第一膜层3的第一表面上。然后，在标准层压过程中，使用热将无纺布层1073b结合到第一膜层3。此后，在垂直于梳状切割图案的线状图案的方向上，使用包含uv光引发剂的反应性聚氨酯树脂形式的可活化粘合剂2对第一膜层3的第二表面进行凹版印刷。使用基于溶剂的标准层压粘合剂，在第二膜层4(也可由高密度聚乙烯制成)上凹版印刷网格图案，该网格图案具有尺寸使得其与梳状切割图案匹配并包围它们。之后，使用标准湿法层压过程，将第二膜层4层压到第一膜层3上。
[0062]
因此，为了活化粘合剂，已经使用uv灯对包装进行了照射。
[0063]
可替代地，使用相同的结构，该膜还可以由聚丙烯的纺粘型超细长丝无纺布层和两个聚丙烯膜层制成。附图标记列表1 无纺布；
2 可活化粘合剂；3 第一膜层；4 第二膜层；5 孔。