透析膜及其生产方法与流程

本发明关注如权利要求1的前文和如权利要求14所述的透析膜、如权利要求9所述的透析膜的生产方法以及如权利要求15所述的透析膜组件。
背景技术：
：以下聚合物缩写用于本发明的上下文中：缩写聚合物dexs葡聚糖硫酸酯pa聚酰胺paa聚丙烯酸pan聚丙烯腈pc聚碳酸酯peg*聚乙二醇pei聚乙烯亚胺peo*聚氧化乙烯pes聚苯砜pmma聚甲基丙烯酸甲酯ppsu聚苯砜pur聚胺基甲酸酯psu聚砜pvp聚乙烯吡咯烷酮spes磺化聚醚砜spsu磺化聚砜sppsu磺化聚苯砜*peg和peo实质上为相同分子。出于本发明的目的，peg被认为是摩尔质量小于100kda的聚合物。摩尔质量为100kda的聚合物被称为peo。在20世纪40年代第一次成功地进行用于肾衰竭后患者的治疗的透析。透析膜自此以后已经迅速发展。具体地，可以实现将旋转鼓肾微型化至板透析器，并且微型化至今日的现代中空纤维透析器。现今，用于中空纤维透析器的膜在工业规模上以大数量以及以高的可再现质量生产；它们通常提供作为呈透析膜组件形式的一次性系统。特别地，纳米控制纺丝技术已经致使相当大的改进。由塑料制成的透析膜现在是低成本疗法的标准。透析膜的进一步发展旨在进一步接近人肾的肾小球膜的天然功能，以便在肾功能不全或完全肾衰竭的情况下确保最佳治疗，以便弥补由手术或创伤所引起的肾缺失。在适于透析的膜的进展中，重点在于高度的生物相容性和高的或可配置的透水性，然而同时实现治疗上所需的分离效果。从临床角度来看，透析治疗继续具有不断增加的重要性，因为全世界待治疗的患者数量不断增加，首先是由于人口老龄化，并且其次是由于用于肾功能不全的治疗的经济可能性和可用性，所述经济可能性和可用性今后在发展中国家也将增加。除此之外，目标是实现透析器的规模缩小，这将意味着实现透析膜向下至消耗极少能量的肾植入物的完全微型化的长期目的[参见，stefanheinrich，h.oliverpfirrmann，nanotechnologiefürdiegesundheit，gesundheitsvorsorgeimwandel，2，12(2010)]。现有技术描述了部分用于超滤以及部分用于血液透析的各式各样的膜。例如，us2013/0277878a1描述了用于通过具有相转化的纺丝技术来生产中空纤维透析膜的方法。此类膜由至少一种亲水性和至少一种疏水性聚合物构成。us2013/0277878a1公开为合适的亲水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇、聚乙二醇单酯、水溶性纤维素衍生物以及聚氧化乙烯/聚氧化丙烯共聚物。疏水性聚合物根据us2013/0277878a1可为以下：聚酰胺(pa)、聚丙烯酸(paa)、聚芳醚砜(paes)、聚醚砜(pes)、聚砜(psu)、聚芳砜(pasu)、聚碳酸酯(pc)、聚胺基甲酸酯(pur)。文件de102004008220b4公开用于血液透析的亲水性中空纤维膜。命名的材料为可为疏水性聚合物的第一合成聚合物，包括psu和/或pes。de102004008220b4的复合膜含有可选自以下组的亲水性第二聚合物：pvp、peg、聚乙烯醇、聚乙二醇单酯、聚山梨醇酯、羧甲基纤维素或这些聚合物的混合物或共聚物。此外，对于所谓的de102004008220b4的高通量透析膜，白蛋白溶液的超滤速率公开处于25至60ml/(hxm2xmmhg)的范围内，并且细胞色素c的筛分系数为至少0.8，并且白蛋白的筛分系数的最大值为0.005，由此de102004008220b4的中空纤维膜不含甘油和稳定膜壁中的孔的其他添加剂。此外，us6042783a公开了由psu树脂制成的中空纤维膜，对于所有蛋白质，所述psu树脂的渗透比-未进一步详细描述-为≤1％。此外，文件ep1634611b1公开了具有由聚砜型聚合物和pvp制成的中空纤维膜的血液净化器，在其他情况下，所述血液净化器的特征在于最多10ppmpvp可从一克中空纤维膜中水性地洗脱。描述的具有聚砜型的聚合物为聚砜和聚醚砜。此外，cn201669064u公开了由具有用于医学目的的“聚糖(polyose)”膜的聚砜制成的基底膜，所述聚糖膜未进一步表征。此外，例如wo2013/156598a1公开了含有基于部分磺化的聚醚砜作为聚合物的至少一种基材层的超滤膜。用于现有技术中的聚砜仅为可部分磺化的聚醚砜。此外，wo2013/156597a1公开了由基材层、至少部分磺化的聚醚砜以及至少一种由阳离子聚合物制成的膜层的复合材料制成的纳米过滤膜，由此公开了含有三甲基铵盐作为侧基的阳离子聚合物。除了以上列出的专利文献之外，还存在关于膜并且特别是关于适于血液透析的膜的一系列科学文献。例如，blanco等(2002)：japplpolymersci84，2461描述了聚砜制成用于超滤和纳米过滤的不对称膜的广泛用途。具体而言，描述了聚砜作为不对称膜的介质以及聚酰胺作为不对称膜的功能层的用途。blanco等还显示出磺化可增加自身为疏水性的psu聚合物的亲水性。此外，li等(2008)：jmembranesci309，45使用bsa/hb的实例描述了用于蛋白质分离的双层中空纤维膜。聚醚砜用于多孔内支撑层，并且外层由砜制成，由此聚醚砜层足够稳定以支撑磺化聚醚砜层，使得可以成功地使用膜以进行蛋白质分离。mahlicli等(2013)：jmatersci：med24，533公开了基于聚砜使用聚乙烯亚胺/藻酸酯-肝素层的逐层(lbl)自组装的透析膜的表面改性。根据mahlicli等，最初将聚砜磺化，然后将聚砜与磺化聚砜的共混物倾出于玻璃板上以形成平的支撑膜，由此将溶剂指定为n-甲基-2-吡咯烷酮。lbl组装根据mahlicli等在通过引入的so3基团而带负电的psu/spsu膜上进行。为此，将膜浸没在聚乙烯亚胺[pei]的溶液中并孵育10分钟。在将ph值设定成足够的水平以便产生质子化形式的pei之后，将剩余的pei漂洗出来，并且将膜浸没在藻酸酯溶液中，在所述藻酸酯溶液中将所述膜孵育10分钟。通过漂洗除去剩余的藻酸酯。将交替的pei/藻酸酯浸渍重复几次，以便产生多层组装。作为最终层，然后将因此用pei-藻酸酯复合物涂布的支持膜浸入纯肝素溶液中，或者浸入藻酸酯/肝素溶液中，以便获得作为最终层的纯肝素层或藻酸酯与肝素的混合层。根据mahlicli等，由作者生产的膜对尿素、维生素b12以及溶菌酶的渗透特性与工业an69透析膜的那些渗透特性相当。膜的血浆蛋白吸附显著减少。同样，作为抗凝涂布的结果，血小板活化显著减少。此外，malaisamy等(2005)：langmuir21，10587描述了具有聚醚砜作为支撑以及具有聚苯乙烯磺酸酯[pss]和质子化聚(烯丙胺)[pah]和/或聚(二烯丙基二甲基氯化铵)[pdadmac]的lbl涂层的纳米过滤膜。kopec等(2011)：jmembranesci369，59采用由聚酰亚胺制成的支撑膜和由磺化聚(醚酮)[speek]制成的涂层和由具有speek涂层的psu制成的支撑体的实例描述了通过lbl技术设计膜表面电荷的方法。膜被配置为用于超滤的中空纤维膜。最终，kochan等(2010)：desalination250，1008描述了由聚醚砜制成的中空纤维膜，所述中空纤维膜的表面通过lbl方法用聚电解质(特别是聚乙烯亚胺和聚苯乙烯磺酸酯)改性。所用的pei为摩尔质量为57kda的商业pei。这种现有技术的膜可用于废水处理。当用葡聚糖测试截留分子量值时，根据kochan等透露出，在涂布的膜中观察到葡聚糖保留的显著增加，然而同时降低了渗透性。基于mahlicli等(2013)的未来现有技术，本发明的目的是制造具有改进的特性和高度生物相容性的可获得的透析膜。技术实现要素：所述目的通过如权利要求1和权利要求14所述的透析膜来实现。就所用的方法而言，以上目标通过如权利要求9所述的特征来实现。如权利要求15所述的透析组件也实现了所述目的。具体地，本发明关注例如由复合材料制成的中空纤维膜或平膜几何结构中的透析膜，所述复合材料由基于至少一种聚砜的至少一种基底膜与至少一种成孔亲水性添加剂以及布置在所述基底膜上的至少一种功能层组装，由此所述功能层由至少一种聚合聚阳离子粘合剂和至少一种聚合聚阴离子形成，其特征在于所述基底膜由选自以下的材料形成：聚砜[psu]、磺化聚砜[spsu]、聚醚砜[pes]、磺化聚醚砜[spes]、聚苯砜[ppsu]、磺化聚苯砜[sppsu]；以及这些材料的混合物；聚阳离子粘合剂为聚乙烯亚胺[pei]，例如其分子质量介于1kda与2mda(mw)之间，特别是约2.0kda、约25kda、或约750kda(mw)；壳聚糖，例如其分子质量介于30kda与750kda(mw)之间；聚赖氨酸，例如其分子质量介于15kda与300kda(mw)之间(例如，聚l-赖氨酸∑)；聚精氨酸，例如其分子质量介于1.9kda与38.5kda(mw)之间(例如，n-丁基-聚-l-精氨酸盐酸盐)；或聚鸟氨酸，例如其分子质量介于1.5kda与30.1kda(mw)之间；聚阴离子为选自以下的硫酸化多糖：葡聚糖硫酸酯[dexs]，例如其分子质量为15kda至1mda(mw)，特别是约500kda(mw)；硫酸化壳聚糖，例如其分子质量为30kda至750kda(mw)；纤维素硫酸酯，例如其分子质量介于20kda与1mda(mw)之间，优选地为约100kda(mw)；或这些材料的混合物；并且由此成孔亲水性添加剂选自：聚乙烯吡咯烷酮[pvp]，例如其分子质量介于1kda与2，2mda(mw)之间，特别是约1.1mda(mw)；具有2至10个c原子的短链乙二醇、三乙烯乙二醇、丙烯乙二醇、聚乙二醇[peg]/聚氧化乙烯[peo]，例如其分子质量介于600da与500kda(mw)之间，特别是约8kda(mw)或约10kda(mn)；以及这些材料的混合物。典型地，根据本发明所用的聚砜展示以下数均分子质量(mn)和重均分子质量(mw)范围：聚砜[psu]：mn16-22kda，mw40-85kda、磺化聚砜[spsu]：mn27-32kda，mw50-55kda、聚醚砜[pes]：mn16-22kda，mw30-75kda、磺化聚醚砜[spes]：mn18-22kda，mw30-35kda、聚苯砜[ppsu]：mn22kda，mw52-55kda，以及磺化聚苯砜[sppsu]：mn17-21kda，mw47-53kda。本发明的一个优选实施方案为以下透析膜，在所述透析膜中，相对于未磺化psu的重量，spsu展示0.1重量％至20重量％的磺化度；并且/或者相对于未磺化pes的重量，spes展示0.1重量％至20重量％的磺化度；和/或相对于未磺化ppsu的重量，sppsu展示0.1重量％至20重量％的磺化度。由nmr分析计算磺化spes和spsu的重量百分比。用于此目的的样品溶解于氘化二甲亚砜或氘化氯仿中，并且nmr光谱使用300mhz或500mhznmr装置(bruker)来测量。基于结果、非磺化与磺化重复单元之间的摩尔比(mpes＝232g/mol；mspes＝312g/mol)，spes3、spes2和spes4的磺化度经测定分别处于1.1重量％；3，6重量％和14.1重量％(规格范围为0.1重量％至20重量％)。spsua、spsub具有9.3重量％和13.4重量％(单位：mpsu＝442g/mol；mspsu＝522g/mol)；规格范围为0.1重量％至20重量％此外，ppsu的规格与磺化单体4，4’二氯二苯砜[sdcdps]的质量含量有关。本发明涉及生产有利的透析膜的能力，由此相对于未磺化psu的重量，spsu展示9.3重量％或13.4重量％的磺化度。此类透析膜也是优选的，在所述透析膜中，相对于未磺化pes的重量，spes展示1.1重量％；3.6重量％或14.1重量％的磺化度。就含有sppsu的透析膜而言，优选的是相对于未磺化ppsu的重量，展示1.0重量％、2.0重量％、10.1重量％或14.7重量％的磺化度的那些sppsu。优选的添加剂已显示为分子质量为600da至500kda(mw)，特别是约8kda(mw)或10kda(mn)的聚乙二醇，和/或分子质量为1kda至2.2mda(mw)，特别是约1.1mda(mw)的pvp。用于与本发明结合使用的优选粘合剂为pei，所述pei分子质量介于1kda与2mda(mw)之间，特别是约2kda，优选地为约25kda，优选地为约750kda(mw)，或交联的c2至c8-二正构醛，特别是交联的1，5-戊二醛、高分子pei。具体地，摩尔质量为750kda的pei是可商购获得的，而特别合成的交联的pei聚合物就其特性(特别是其分子大小)而言可例如通过聚合度和交联剂的选择来配置。出于lbl涂布的目的，用于与本发明结合使用的优选的多糖为葡聚糖硫酸酯，所述葡聚糖硫酸酯的分子质量(mw)为15kda至1mda，特别是约500kda，和/或硫酸化壳聚糖，所述硫酸化壳聚糖的分子质量为30kda至750kda；或这些材料的混合物。在本发明的优选实施方案中，使用成孔添加剂选自以下的此类透析膜：分子质量为约1.1mda的pvp、甘油、分子质量为600da至500kda(mw)，特别是约10kda(mn)或8kda(mw)的peg/聚氧化乙烯[peo]或这些材料的3组分混合物。优选的透析膜展示10至2,000l/巴*h*m2的透水性，和处于0.5至0.0001的范围内的对牛血清白蛋白[bsa]的筛分系数(@22±2℃)，以及20至50kda的截留分子质量值。根据本发明的透析膜的一个进一步优选的实施方案的特征在于，聚乙二醇/聚氧化乙烯展示600da至500kda(mw)，特别是约8kda(mw)或约10kda(mn)的分子质量，并且/或者pvp展示1kda至2.2mda(mw)，特别是约1.1mda(mw)的分子质量。根据本发明的透析膜的另一个优选实施方案的特征在于所述粘合剂为：分子质量(mw)为1kda至2mda的聚乙烯亚胺[pei]、分子质量(mw)为40至220kda的壳聚糖、分子质量(mw)为15至300kda的聚赖氨酸、分子质量(mw)为1.9至38.5kda的聚精氨酸、分子质量(mw)为1.5kda至30.1kda的聚鸟氨酸或这些材料的混合物。此外，优选地，上述透析膜的特征在于，粘合剂pei的分子质量(mw)为约2kda，特别是约25kda，优选地为约750kda，或者粘合剂pei为交联的c2至c8-二正构醛，特别是交联的1.5-戊二醛、高分子pei。根据本发明的透析膜的另一个优选实施方案的特征在于多糖为葡聚糖硫酸酯，其分子质量(mw)为约500kda，和/或硫酸化壳聚糖，其分子质量(mw)为30kda至750kda。根据本发明的透析膜的另一个优选实施方案的特征在于成孔添加剂选自：分子质量(mw)为1kda至2，2mda，特别是约1.1mda的pvp、甘油、丙烯乙二醇、三乙烯乙二醇、分子质量(mw)为600da至500kda，特别是8至10kda的peg/peo或这些材料的多组分混合物。根据本发明的透析膜的另一个优选实施方案的特征在于接触角展示20°至70°的值，从而确保极好的膜的可湿性(亲水性)。本发明还公开用于生产中空纤维或平膜几何结构中的透析膜的方法，由此a)由以下材料制造浇铸或纺丝溶液以生产所述透析膜：至少一种聚砜，所述至少一种聚砜选自：聚砜[psu]、磺化聚砜spsu]、聚醚砜[pes]、磺化聚醚砜[spes]、聚苯砜[ppsu]、磺化聚苯砜[sppsu]；以及这些材料的混合物；以及至少一种有机溶剂中的至少一种成孔亲水性添加剂，所述至少一种有机溶剂选自n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮或n-乙基-2-吡咯烷酮；以及b)使因此产生的聚合物混合物溶液与沉淀剂接触以形成所述基底膜，并且在呈平的或中空纤维形式的所述聚合物混合物沉淀之后，将所述有机溶剂漂洗出来；以及c)对步骤b)中产生的所述基底膜进行表面改性，以便通过在所述基底膜的表面上进行至少一次逐层[lbl]沉积来在所述基底膜上产生功能表面以保存所述透析膜，由此至少一种聚合聚阳离子粘合剂施加作为所述基底膜的表面上的第一层，并且至少一种聚合聚阴离子在所述聚阳离子层上施加作为第二层；并且由此d)所述聚阳离子粘合剂选自由以下组成的组：聚乙烯亚胺[pei]壳聚糖、聚赖氨酸、聚精氨酸以及聚鸟氨酸以及这些材料的混合物；并且羧化多糖或硫酸化多糖用作聚阴离子，所述聚阴离子选自由以下组成的组：分子质量(mw)为15kda至300mda的葡聚糖硫酸酯、分子质量(mw)为30kda至750kda的硫酸化壳聚糖；分子质量(mw)介于20kda与1mda之间，优选地为约100kda的纤维素硫酸酯；或这些材料的混合物；并且由此所述成孔亲水性添加剂选自：聚乙烯吡咯烷酮[pvp]、具有2至10个c原子的短链乙二醇、三乙烯乙二醇、丙烯乙二醇、聚乙二醇[peg]/聚氧化乙烯[peo]以及这些材料的混合物。出于本发明的目的，术语“基底膜的表面”被理解成包括外表面和腔表面。用于以上方法中的步骤b)的合适沉淀剂为溶剂含量为5重量％至85重量％的有机溶剂和水的混合物。对于使用根据本发明的方法的生产，聚乙二醇/聚氧化乙烯可展示600da至500kda，特别是约8至10kda的分子质量(mw)，并且/或者pvp可展示1kda至2.2mda的分子质量(mw)。典型地，根据本发明的方法使用pei作为粘合剂，由此优选的是pei，其分子质量为1kda-2mda，特别是约750kda；或交联的c2至c8-二正构醛，特别是交联的1，5-戊二醛、高分子pei，优选地为可由具有约1.8kda的分子质量的pei通过与1，5-戊二醛交联制成的分子。用于根据本发明的方法中的多糖优选地为葡聚糖硫酸酯，所述葡聚糖硫酸酯的分子质量(mw)为15kda至1mda，特别是约500kda，和/或硫酸化壳聚糖，所述硫酸化壳聚糖的分子质量(mw)为30kda至750kda；或这些材料的混合物。在描述的方法中，成孔添加剂选自：分子质量为约1.1mda的pvp、甘油、分子质量为600da至500kda，特别是约8kda至10kda的peg/peo或这些材料的3组分混合物。进一步优选的是，聚合聚阳离子粘合剂，特别是pei通过喷雾或通过将沉淀剂添加至基底膜的表面来施加到最终基底膜。聚阳离子粘合剂和聚阴离子功能层可特别优选地通过在冲洗站冲洗进入毛细管膜的腔中来施加。根据本发明的方法的进一步优选实施方案的特征在于，浇铸或纺丝溶液的组分在20℃至70℃下完全溶解2至18h，并且均质的浇铸或纺丝溶液在100至800毫巴下排空5至45分钟以除去气泡。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，浇铸或纺丝溶液展示0.2至5.0pa*s(@20℃)的粘度。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，成孔添加剂选自：分子质量(mw)为1.1kda至2.2mda的pvp、甘油、分子质量为600da至500kda(mw)，特别是约8kda(mw)的peg/peo或这些材料的3组分混合物。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阳离子粘合剂，特别是pei通过喷雾到最终基底膜或通过将沉淀剂添加至基底膜的表面上或通过在冲洗站冲洗到基底膜的表面上来施加。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阳离子粘合剂，特别是pei根据膜表面的1μg/cm2至4000μg/cm2的比率施加。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阴离子多糖，特别是dexs根据膜表面的1μg/cm2至1500μg/cm2的比率施加。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阴离子多糖，特别是dexs施加于0.01m至1mnacl溶液中。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阴离子多糖，特别是dexs通过在冲洗站冲洗到基底膜的腔表面上来施加，从而选择性地配置所得的复合膜的分离特性。根据本发明的方法的另一个优选实施方案的特征在于，聚合聚阳离子粘合剂(特别是pei)以及聚合聚阴离子多糖(特别是dexs)分别以10至250毫巴的跨膜压(tmp)和2至900s的涂布时间施加。附图说明其他益处和特征来源于实施方案的描述，并且基于附图。在附图中：图1五个不同组的基底膜在它们的lbl改性之前的透水性和筛分系数；图2lbl沉积对透水性的影响，以及在22±2℃下五个不同组的膜的聚合物对bsa的筛分系数；图3作为可湿性的测量的组1的未改性膜的接触角；图4组1的膜在lbl涂布之前和之后的ζ电位图5第25页实例的组3在lbl改性之前或之后对比商业高通量xevontab.braun膜的分子大小截留限度；图6使用gpc计算的聚合粘合剂pei2kda和750kda(mw)以及多糖dexs15kda和500kda的摩尔质量分布。具体实施方式i.具有不同聚合物的基底膜的生产的一般描述。由基底膜-聚合物/添加剂/溶剂制成的浇铸或纺丝溶液如下产生：首先，将所选的添加剂和所需的聚合物/聚合物共混物缓慢溶解于n，n-二甲基乙酰胺[dmac]和适量的水(溶液1)中。以下化合物用作膜聚合物：聚砜[psu](mn16-22kda，mw40-85kda)、磺化聚砜[spsu](mw50-55kda，mn27-32kda)、聚醚砜[pes](mw30-75kda，mn16-22kda)、磺化聚醚砜[spes](mw30-35kda，mn18-22kda)、聚苯砜[ppsu](mw52-55kda，mn22kda)、磺化聚苯砜[sppsu](mw47-53kda，mn17-21kda)；以及这些材料的混合物(共混物)。通过后磺化实现聚合物psu和pes的改性。将聚合物在惰性气体(浓度为3重量％至10重量％)下溶解于二氯甲烷中。氯磺酸用作试剂。使用3g至10g聚合物(psu或pes)。改变氯磺酸(0.1ml至20ml)的量和反应时间(在5至45分钟内添加；然后1至5小时反应时间)，以便调节磺化度。使反应在室温下进行。此后，将聚合物溶液转移到作为沉淀浴的冰冷水中，并漂洗固体聚合物直至达到6-7的ph值。最终，将改性聚合物在真空干燥室中在40℃下干燥。磺化聚苯砜[sppsu]可根据文献例如wang等：macromol.symp.175，387-395(2001)和/或2001年4月23日，virginiapolytechnicinstitute和stateuniversity(blacksburg，virginia，usa)的化学系的jeffreyb.mecham的论文，通过共聚作用来生产。此处所用的单体是可商购获得的4，4′-二羟基联苯(bp)、4，4′-二氯二苯砜(dcdps)和3，3′-二磺酸二钠-4，4′-二氯二苯砜(sdcdps)。所有反应在n-甲基吡咯烷酮(nmp)中进行。所用的碱为碳酸钾。以下描述作为一个实施例的产生sppsu的一种方式：在具有搅拌器、dean-stark设备、氮气入口和温度控制的21hws烧瓶中，将以下物质在氮气气氛下悬浮于1000mlnmp中：258.37g4，4′-二氯二苯砜(dcdps)、186.21g4，4′-二羟基联苯(bp)、49.12g3，3′-二硫酸二钠-4，4′-二氯二苯砜和146.5g碳酸钾(平均粒度50μm)。将混合物搅拌并加热至190℃。将混合物用20l/h的氮气充气并在190℃下保持6h。此后，添加500mlnmp以冷却混合物。将混合物在氮气下冷却至低于60℃。过滤后，将混合物沉淀于含有50ml2mhcl的水中。将沉淀的产物在85℃下用热水萃取20h，并在减压下在120℃下干燥24h。通过gpc使用dmac/libr作为溶剂和具有接近分子量分布的pmma样品作为标准物以校准系统来测定分子量分布。如上所述，然后将所需的聚合物/聚合物共混物缓慢溶解于n，n-二甲基乙酰胺[dmac]和适量的水(溶液1)中。当添加mn为10,000da的聚乙二醇时，将此溶液1在40℃下连续搅拌。如果使用pvp，则在70℃下进行搅拌，由此使用重均摩尔质量mw为约1.1mda的聚(乙烯吡咯烷酮)。为了实现聚合物组分的完全溶解，将混合物搅拌至少3至12h。如果此时未实现完全溶解，则将搅拌继续另外一些小时。将最终均匀浇铸或纺丝溶液在100毫巴下脱气15分钟，以便除去气泡。除非另有说明，否则所有百分比均以重量％示出，并且除非另有说明，否则术语“摩尔质量”是指重均摩尔质量mw或数均摩尔质量mn，二者均可通过凝胶渗透色谱用相关分子质量标准物来测量。此原因是，在实践中与数均和粘均相比，重均摩尔质量对于塑料的特性相关性更为重要(参见，saechtling，kunststofftaschenbuch，第31版，carlhanserverlag，munich2013)。表1：通过gpc进行的摩尔质量的表征的参数为产生平膜，根据非溶剂诱导相分离法[nips]制造这些平膜。将聚合物溶液在coatmaster509mc(erichsengmbh&co.kg，hemer)中在玻璃板上以25mm/s的恒定刮刀速度用间隙高度为200μm的不锈钢刮刀在相对空气湿度<30％的受控气氛中在室温下挤出。膜生产-浇铸溶液、玻璃板、不锈钢刮刀、沉淀浴的温度-从室温变化到60℃。随后将由此获得的流延膜浸入沉淀浴中5分钟，所述沉淀浴含有500ml的50体积％dmac/50体积％h2o的混合物作为沉淀剂。沉淀后，将膜转移至水中，由此在每种情况下在20分钟后将水改变三次。对于所谓的湿变体(参见表2)，将膜切成最终大小，并且将样品在室温下保持在10mm叠氮化钠的水溶液中以进行表征或lbl改性。在干变体的情况下，在漂洗之后和在进一步阶段之前将膜在100℃下干燥6分钟。为了制造中空纤维膜，将上述最终聚合物纺丝溶液引入中空丝喷嘴的环形间隙中，所述中空丝喷嘴维持在约60℃的温度下。同时，为了形成腔和诱导沉淀过程，将50体积％dmac/50体积％h2o的混合物通过中空丝喷嘴的喷射针供给。将完全成型的中空纤维膜引导通过温度为50℃并且相对空气湿度为90％的通道，在温度为约70℃的固定的温热沉淀剂(50体积％dmac/50体积％h2o)中沉淀，并且随后如平膜的情况那样漂洗和保存。干燥后，已形成腔直径为200μm并且壁厚为30μm的中空纤维膜。i.1.基底膜的改性：逐层沉积根据以上描述生产的平膜的表面改性通过超滤测量池或以呈模拟形式和尺寸重复的池中进行。首先，在50毫巴下将可商购获得的聚乙烯亚胺(750kda)的溶液以膜表面的3.7mg/cm2的比率过滤通过所述膜5分钟，以便将初始的聚合阳离子粘合剂层施加到所述膜表面上。然后将膜表面用水漂洗，并且随后在50毫巴下将水通过所述膜过滤5分钟。此后，在50毫巴下将1mnacl溶液通过所述膜过滤2分钟。然后将所述膜通过用葡聚糖硫酸酯溶液(dexs溶液，500kda于1mnacl中)以膜表面的1.5mg/cm2的比率在50毫巴下过滤5分钟来涂布，以产生含有聚合聚阴离子的第二层。然后如上所述的那样漂洗膜，以便除去剩余的葡聚糖硫酸酯。如果必要，则上述的lbl涂布可重复几次，以便最终获得具有所需特性的功能层。对于作为本发明的一部分而产生的中空纤维膜的lbl涂布，首先将中空纤维引入透析组件中，然后将它们疏松地堆积，并且随后如对于平膜所述的那样进行lbl涂布。i.2.渗透性和保留研究i.2.1.基底膜的表征使用超滤测量池或具有搅拌装置的自构建池，在所谓的死端配置模型中进行过滤实验。在所有实验中，将pp毛网放置在待测试的膜下方，以防止池底部以机械方式改变所述膜。首先对膜进行压紧。这是交变压力负载，所述交变压力负载的影响导致膜结构的变化，从而导致透水性的损失。首先将膜通过在0.5巴下过滤超纯水直到达到准恒定流动来压紧至少30分钟。然后将压力释放10分钟，并测量0.1至0.5巴的压力差的透水性。将以lh-1m-2巴-1表示的现有水渗透率lp标准化至20℃的温度。由这些实验基于以下等式1确定作为压紧的结果的渗透性损失：通过超滤，用牛血清白蛋白(bsa，probumin，millipore)测试所产生的膜。首先，将用于测试的膜通过在50毫巴下过滤磷酸盐缓冲溶液(8g/lnacl、1,182g/lna2hpo4.2h2o、0,9g/lkh2po4)调理2分钟。此后，将已知体积的bsa溶液作为进料在30毫巴下以30g/lbsa于磷酸盐缓冲溶液中的浓度-以膜的2.4ml/cm2的比率通过膜过滤，并且将渗透物和保留物样品以1∶5的比率收集。在278.5-279.5nm处(在相关校准后)测量进料溶液、保留物和渗透物的浓度。根据以下等式2计算bsa的筛分系数s：c渗透物、c进料和c保留物为渗透物、进料和保留物的相关bsa浓度。此后，将膜小心地漂洗并在池中用超纯水搅拌15分钟，以除去弱结合的污垢层。然后再一次测量渗透性，并且如下计算污垢热阻rf：由此lp和lp*为bsa过滤之前和之后的渗透性。出于本申请的目的，术语“截留分子量”(mwco)被视为被膜90％保留的分子质量。单位为da。在具有0.01％叠氮化钠的水中用浓度为1.1g/l的葡聚糖宽带混合物(进料)(质量分布/升：0.20g1kda、0.25g4kda、0.15g8kda、0.07g15kda、0.10g35kda、0.15g70kda、0.05g110kda、0.13g250kda)进行测定截留分子量。在室温下在30毫巴下，以膜的2.4ml/cm2的比率将进料过滤通过膜，并以1∶5的比率收集渗透物和保留物样品。然后通过凝胶渗透色谱(pl-gpc50+，varian)分析进料溶液、保留物和渗透物的浓度。所用的柱为proteema300a(pss)，plaquagel-ohmixed8μm(agilent)，并且将流速为1ml/min的h2o中的0.01％nan3用作洗脱液。注射100μl的每个样品。基于使用多糖标准物进行的校准进行分析。每个摩尔质量的筛分系数通过软件由数据来计算：通过显示相对于摩尔质量(对数应用)的筛分系数获得每个膜的筛分曲线。然后使用筛分曲线来确定0.1的筛分系数的截留值。术语“截留分子量”(mwco)被视为被膜90％保留的分子质量。单位为道尔顿[da]。i.2.2.lbl改性膜的表征为了表征lbl改性膜，以对基底膜如上所述的相同方式进行测量。首先，将未改性的膜压紧，并且测量渗透性(在0.1至0.5巴的压力差下)。然后如i.2.节中所述的那样进行lbl涂布。在lbl涂布之后，测量新的渗透性，并且根据以下等式4计算由于lbl沉积所引起的渗透性损失lplbl损失：还基于bsa保留与基底膜使用相同的方法来测量新的膜容量。最终，将所述膜再一次小心地漂洗，并且使用超纯水搅拌15分钟，然后在0.1巴的压力下再次漂洗5分钟。此后，再一次测量渗透性，并计算mwco和污垢热阻rf-lbl。i.3.接触角测量使用光学接触角测量装置测定以表示的接触角。使用静态捕泡法(气泡体积：5μl)进行测量。对于每个样品，在不同位置中进行至少五次测量，然后计算平均值。i.4.ζ电位测量为了测定所产生的膜的腔表面的表面电荷，使用商业电动分析仪surpass(antonpaar)测量ζ电位。在每次实验之前，将待测量的膜在1mmkcl的电解质溶液中平衡1小时。然后在室温下，从通过hcl溶液设定的为3的ph值通过添加koh溶液逐渐增加直至11.5的最终ph值来进行实验。i.5.流变测量使用装有用于温度控制目的的peltier元件的流变仪测量所产生的浇铸和纺丝溶液的粘度。使用具有锥板(cp25-2/tg)的测量系统，在恒定剪切速率(1251/s)和温差(在20与60℃之间)下进行实验。ii.结果产生作为模型膜的平膜的浇铸溶液的组成和生产温度示于表2中。在所述表中，psu为聚砜，而sppsu1、sppsu2、sppsu10、sppsu14分别表示以重量％使用的硫酸化聚苯砜的指定磺化度；据此，以下磺化度适用于以上指定的磺化聚苯砜：1.1重量％；3.6重量％和14.1重量％。对于所用的磺化聚磺醚，就它们各自的磺化度而言，以与上述对于磺化聚砜所列出的命名法相同的方式所述磺化度也适用于它们，即spes3、spes2和spes4。因此，这些磺化聚醚砜展示1.1重量％；3.6重量％和14.1重量％的磺化度。选择用于实验的五个不同组的浇铸溶液：-组1：使用不同比例的sppsu和pvp作为添加剂的浇铸溶液中的15％的聚合物含量。-组2：使用不同比例的sppsu和pvp作为添加剂的浇铸溶液中的17％的聚合物含量。-组3：使用不同比例的sppsu和peg/peo作为添加剂的浇铸溶液中的16％的聚合物含量。-组4：使用不同比例的spes和pvp作为添加剂的浇铸溶液中的15％的聚合物含量。获得的所测试膜的实验数据的概述示于表3中。表3(续)*lbl改性根据0来进行**用以下有限量的聚电解质进行的lbl改性：用于lima的112μg/cm2pei(750kda，50毫巴，5min)、21μg/cm2dexs(500kda，50毫巴，5min)；用于limb的3.7mg/cm2pei(750kda，50毫巴，5min)、21μg/cm2dexs(500kda，50毫巴，5min)为了更清楚地说明根据本发明的膜的特性，图1示出在改性前测量的五种不同膜类型的透水性和筛分系数(参见表2和3)。基底膜的水力渗透性在10与5,000l/巴*h*m2之间，并且展示处于0.9至0.001范围内的对bsa的筛分系数(在22±2℃下)和3kda至250kda的mwco。在具有中等流量的膜的情况下，所述膜对应于具有pvp作为添加剂的膜，结果清楚地显示，使用磺化聚合物导致透水性的急剧增加，这可能主要是由于所述膜的较高膜亲水性。对于高通量膜-对应于具有peg/peo作为添加剂的膜-然而，效果较不显著。尽管如此，在所有情况下均以牺牲大小保留特性为代价获得高渗透性。假定的孔径增加可能是这种原因。获得使用具有较高磺化度的聚合物制备的那些浇铸溶液的低粘度。这诱导相转化过程期间膜形成的变化。图2显示了lbl沉积对四个不同组的膜的透水性和bsa筛分系数的影响，以及由于lbl沉积所引起的诱导的渗透性降低。在用聚电解质进行lbl涂布之后，观察到高达84％的渗透性下降。特别是对于使用pvp作为添加剂的组1，在聚合物的磺化度与渗透性之间观察到直接相关性；在混合物溶液中使用具有较高磺化度的磺化聚合物导致通过涂层的渗透性的更大降低。不受此限制，一方面，膜表面上较高的电荷密度的存在可能导致沉积期间聚电解质的更好结合。另一方面，可沉积相同量的聚电解质，并且渗透性的更大降低可由于在lbl过程开始时存在较大的孔引起，由此作为改性的结果，所述孔可在聚电解质的沉积过程中变窄或阻塞。此外，图2示出对于在改性后获得用peg/peo作为添加剂所产生的膜的高渗透性和低筛分系数。s2-peg-a、s2-peg-a25、s10-peg-a和p25示出各自的1102±144l*巴*h-1*m-2、974l*巴*h-1*m-2、793±26l*巴*h-1*m-2、720±193l*巴*h-1*m-2的透水性，以及0.012±0.004、0.007、0.006±0.003和0.0013±0.0005的22±2℃下对bsa的筛分系数。由含有17％聚合物和pvp作为添加剂的聚合物溶液构成的来自组2的根据本发明改性的膜显示出高性能。达到266±72l*巴*h-1*m-2和457l*巴*h-1*m-2的透水性，并且在每种情况下均获得0.002的s2-pvp-d和s10-pvp-5d的bsa筛分系数取决于改性时的涂布量和条件，由具有14.3％聚合物和peg作为添加剂的聚合物溶液产生的来自组4的复合膜显示65±22至456l*巴*h-1*m-2的透水性，以及0.0083至0.01215的bsa筛分系数。所获得的结果为具有中等至高透水性水平的各式各样的膜。此外，结果显示lbl涂布对透水性和bsa的筛分系数具有主要影响，从而导致的事实是通过lbl涂布获得的膜适于透析应用。特别地，在本发明的上下文中，可以通过调节所用聚合物的含量和磺化度来实现对膜表面电荷的控制。因此，使用本发明，可以生产适于净化血液(或透析)的膜，所述膜展示出处于10至2000l*巴*h-1*m-2范围内的透水性，以及处于0.0001至0.5的范围内的在22±2℃下对bsa的筛分系数。与膜(特别是组1)的亲水性有关的补充分析示于图3中：这显示在psu/pvp基底膜(s0-pvp-b)和由磺化聚合物共混物(混合物)制成的膜上的接触角测量值。如图3所示，将磺化基团引入聚砜中也导致接触角减小，并因此导致膜的可湿性改善。根据本发明的膜还通过使用如图4所示的ζ电位测量值分析表面电荷(特别是组1)来表征。图4示出由具有较高磺化度的聚合物制成的膜与没有磺化聚合物或含有具有较低磺化度的聚合物的参照膜相比还导致绝对ζ电位值的增加。较高的磺化度诱导表面的负净电荷的增加。因此，膜表面上较高电荷密度的存在还可理解地导致更大量的聚电解质的沉积(如图4所示，至少对于pei)。可替代地，较高吸附的pei量-每单位面积具有较大磺酸密度-也可导致较高的未结合氨基比例(更多环)。图5还示出来自组4的膜p25的lbl改性之前和之后的葡聚糖筛分曲线。作为lbl改性的结果，筛分曲线清楚地转变成较小的摩尔质量范围。曲线明显变陡直至清楚的截留点。这表明孔径在改性后更窄地分布。使用35±6kda的mwco，与现有技术的xevontahi膜相比，这显示了透析中应用的更好的性能，就透水性(720±193l*巴*h-1*m-2对比163±4l*巴*h-1*m-2)和在22±2℃下在bsa的情况下的筛分系数(0.0013±0.0005对比＜0.006)而言也更好。然而，基底膜不适于应用于透析(参见图5)。此外，图6示出用于lbl改性的具有2.0kda和750kda的pei以及具有15kda和500kda的dexs的摩尔质量分布。对于具有2.0kda的pei，摩尔质量相对窄地分布。与此相反，具有750kda的pei的摩尔质量与几乎整个范围内的片段一起广泛分布，使得pei750kda的分布曲线与2.0kda的那些分布曲线重叠。这意味着存在大比例的小片段。对于dexs，15kda的分布是相对窄的。出现了500kda的类似图像，而摩尔质量也相对窄地分布。然而，总而言之，与pei相比，存在低重叠水平。结果还显示复合膜的透水性、mwco和对bsa的筛分系数可通过lbl涂布选择性地调节。因此，通过lbl涂布获得的根据本发明的膜适于血液净化或透析。出于本发明的目的，应当注意，使用凝胶渗透色谱[gpc]进行的分子质量测量使用pmma标准物校准成0.1至1200kda的摩尔质量范围。在使用gpc柱的情况下，在0.5至1000kda的摩尔质量范围内获得近似线性的校准函数，这对于低聚物的分析也是非常好的。当前第1页12