一种用于合成单分散聚乙二醇的微反应器的制作方法

本申请涉及一种用于合成单分散聚乙二醇的反应设备，特别是用于合成单分散聚乙二醇的微反应器。

背景技术：

聚乙二醇，化学结构式ho(ch2ch2o)nh，其中n为聚乙二醇的聚合度，聚乙二醇大部分是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。采用环氧乙烷和水聚合的方法得到到聚乙二醇是多分散的，即聚乙二醇的聚合度n不统一。如合成平均分子量300的聚乙二醇，n＝5～5.75；合成平均分子量600的聚乙二醇，n＝12～13；合成平均分子量的聚乙二醇4000，n＝70～85。

聚乙二醇修饰多肽或蛋白药物后可以改变药物免疫原性,以及增强药物的水溶性和稳定性、延长半衰期等。药物经聚乙二醇修饰后，可以按照新药进行申报，从而加快了新药开发速度与种类。目前，已经有14种聚乙二醇类化合物修饰的生物大分子产品被fda批准上市，用于临床治疗。若多分散聚乙二醇的聚合度不统一，将导致聚乙二醇化药物开发中存在药物分子量不统一，批次间成分不均一等问题，从而导致聚乙二醇化药物难以通过审批。

目前，合成聚合度统一的单分散聚乙二醇通常是在釜式反应器中进行的，采用的是分子拼接的方法。如下图所示(其中n为正整数，pg为保护基，tos为对甲苯磺酰基)，先在碱性条件下进行缩合反应，反应完成后进行中和、分离与纯化操作，然后再在酸性条件下进行脱保护操作合成单分散聚乙二醇。这样的操作方式需要进行中间产物的分离与纯化，操作麻烦，且需要处理大量的废酸废碱，容易泄漏造成环境污染。而且在釜式反应器中进行大量酸碱中和操作存在安全隐患。

本领域急需一种能高效、环保、经济和安全的合成单分散聚乙二醇的反应设备。

技术实现要素：

基于此，本申请提供了一种用于合成单分散聚乙二醇的反应设备，特别是一种无需进行中间产物的分离与纯化，且能够安全用于合成单分散聚乙二醇的微反应器。

微反应器也叫微通道反应器，其内部的微通道结构使得微反应器设备具有极大的比表面积，可以实现流体微米级别的分布，无需搅拌而实现反应物料分子级别的高效混合，可以说实现物料的瞬间均匀混合和高效的传热，有利于化学反应的快速进行。

一种用于合成单分散聚乙二醇的微反应器，具体方案如下：

微反应器内部前端填充有100-200目的固体碱催化剂层，在微反应器内部后端填充有100-200目的固体酸催化剂层，固体碱催化剂层和固体酸催化剂层两侧均有300-500目的筛网，固体碱催化剂层和固体酸催化剂层下方均有可拆卸窗口，微反应器入口处有两个原料进料口，微反应器出口处有一个出料口。

优选的，所述微反应器内部中端连有温度传感器、压力传感器和ph传感器。

优选的，固体碱催化剂包括碱金属、碱土金属、稀有金属的氧化物、无氧固体、碱性离子交换树脂等，优选为氧化镁或者氧化钙。

优选的，固体酸催化剂包括对磺酸型固体酸、金属氧化物、杂多酸、离子交换树脂固体酸、固体超强酸等，优选为杂多酸。

优选的，所述固体碱催化剂填充率为1％-20％，所述固体酸催化剂填充率为1％-20％。

优选的，所述固体碱催化剂两侧和固体酸催化剂两侧均有相同的筛网，且筛网均与微反应器基体内部的微通道管路方向垂直。

优选的，所述筛网材质为石英砂或者聚四氟乙烯。

优选的，所述固体碱催化剂填充层两侧的筛网厚度为0.5mm，所述固体酸催化剂填充层两侧的筛网厚度为0.5mm。

优选的，所述微反应器的基体材质为不锈钢，哈氏合金，钛合金的一种或多种组合。

上述一种用于合成单分散聚乙二醇的微反应器，将碱催化反应和酸催化反应整合到一个微反应器中进行，无需中间产物的分离纯化，提高了经济性。固体碱催化剂层和固体酸催化剂层不会流出筛网，不产生大量废酸废碱或者酸碱中和，不污染环境。微反应器传质与传热效果好、耐化学腐蚀性强、安全性高、装置简单易控、维修方便、固体碱催化剂层和固体酸催化剂层能够取出和再生，再生后可重复使用。

附图说明

图1为用于合成单分散聚乙二醇的微反应器垂直剖面结构示意图。

附图标记说明：1.微反应器入口1；2.微反应器入口2；3.固体碱催化剂的筛网；4.固体碱催化剂；5.温度传感器；6.压力传感器；7.ph传感器；8.固体酸催化剂；9.微反应器出口；10.固体酸催化剂的筛网；11.固体碱催化剂的可拆卸窗口；12.固体酸催化剂的可拆卸窗口；

具体实施方式

为了便于理解，下面将对本申请进行更全面的描述，并给出了本申请的较佳实施例。但是，本申请可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

如图1所示，一种用于合成单分散聚乙二醇的微反应器为圆柱形或者长方体结构，其尺寸可以根据反应量设置。微反应器内部前端填充有100-200目的固体碱催化剂4，固体碱催化剂无法流出两侧300-500目的筛网3；微反应器内部后端填充有100-200目的固体酸催化剂8，固体酸催化剂8两侧有300-500目的筛网10；固体碱催化剂层下方有可拆卸窗口11，方便更换和再生碱催化剂；固体酸催化剂层下方有可拆卸窗口12，方便更换和再生碱催化剂；微反应器内部中端连有温度传感器5、压力传感器6和ph传感器7，能够实时监测反应体系的温度、压力和ph；微反应器入口处有物料入口1和物料入口2，微反应器出口处有一个反应液出口9。

可以理解，固体碱催化剂4或固体酸催化剂8体积太大时，反应液和固体催化剂的混合效果不好，微反应器容易堵塞；固体催化剂体积太小时，反应液流动的阻力增加，且固体催化剂容易聚团。

可以理解，固体碱催化剂4的两侧均有300-500目的筛网3，筛网3的作用是将固体碱催化剂4固定于筛网3之间防止固体碱催化剂4流出，同时不影响反应液体的流出。固体酸催化剂8的两侧均有300-500目的筛网10，筛网10的作用是将固体酸催化剂8固定于筛网10之间防止固体碱催化剂8流出，同时不影响反应液体的流出。

可以理解，固体碱催化剂4能够催化两个聚乙二醇衍生物分子以分子拼接的方式缩合成一个聚乙二醇衍生物，从而增大聚乙二醇衍生物的聚合度，且聚合度唯一。固体碱催化剂4包括碱金属、碱土金属、稀有金属的氧化物、无氧固体、碱性离子交换树脂等，优选为氧化镁或者氧化钙。

可以理解，固体酸催化剂8能够催化缩合后的聚乙二醇衍生物脱除保护基，从而形成聚合度唯一的单分散聚乙二醇。固体酸催化剂8包括对磺酸型固体酸、金属氧化物、杂多酸、离子交换树脂固体酸、固体超强酸等，优选为杂多酸。

可以理解，通过温度、压力和ph的监测，可以随时调整微反应器的换热温度、物料流速和物料配比等反应过程参数。

可以理解，通过输送泵(图未示出)等方式使原料液流入至微反应器的内部，可以通过控制原料液流速的大小，防止流速过大或者过小，从而获得最佳的反应时间和流体混合效果。

可以理解，原料流入微反应器的固体碱催化剂4被分割成微米级别的薄层，与固体碱催化剂4发生快速混合与反应。原料流入微反应器的固体酸催化剂8被分割成微米级别的薄层，与固体酸催化剂8发生快速混合与反应。

所述固体碱催化剂填充率为1％-30％，所述固体酸催化剂填充率为1％-30％。

可以理解，填充率过小，反应的产量不大，经济性低；填充率过大，反应体系压力将大大增加，物料输送困难。

所述固体碱催化剂两侧和固体酸催化剂两侧均有相同的筛网，且筛网均与微反应器基体内部的微通道管路方向垂直。所述筛网的材质为石英砂或者聚四氟乙烯。

可以理解，筛网的材质选用惰性材料，不会影响反应体系。

所述固体碱催化剂填充层8两侧和固体酸催化剂填充层8两侧的筛网的厚度为0.5mm。

可以理解，通过选择材料的厚度确保筛网有足够强度，防止被流体冲破。

所述微反应器的基体材质为不锈钢，哈氏合金，钛合金的一种或多种组合。

可以理解，采用的金属材料一方面防止微反应器被腐蚀，另一方面提供高效的换热能力，确保微反应器内外温度的均一性。

利用输送泵(图未示出)将反应物料从入口1和入口2进入微反应器，反应物料通过筛网3后与固体碱催化剂混合并进行缩合反应，反应液无需中和、分离和纯化随即流入固体酸催化剂层混合并进行脱保护反应，生成聚合度唯一的聚乙二醇产物，产物通过筛网10后从微反应器出口9排出。

可以理解，调节所述输送泵(图未示出)功率，控制流速。

上述一种用于合成单分散聚乙二醇的微反应器，将碱催化反应和酸催化反应整合到一个微反应器中进行，无需中间产物的分离纯化，提高了经济性。固体碱催化剂层和固体酸催化剂层不会流出筛网，不产生大量废酸废碱或者酸碱中和，不污染环境。微反应器传质与传热效果好、耐化学腐蚀性强、安全性高、装置简单易控、维修方便、固体碱催化剂层和固体酸催化剂层能够取出和再生，再生后可重复使用。

以上所述实施例仅表达了本申请的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。