一种用于交联透明质酸钠凝胶制粒的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于交联透明质酸钠凝胶制粒的方法。
【背景技术】
[0002]由于机械强度高，降解时间长，经过交联修饰的透明质酸钠凝胶，成为一种有效的临床用组织填充材料。但经过交联的透明质酸钠具有相当高的强度，在生产过程中，需要将其制备成一定粒径范围内的颗粒，方能通过注射针注射。同时，对于作为皮肤填充剂的交联透明质酸钠凝胶，需要控制颗粒的粒径范围，最大粒径的颗粒应可控。最大颗粒可能在注射过程中造成不易将凝胶颗粒推出注射器的状况，这将直接影响注射效果。因此，如何将交联透明质酸钠凝胶制粒，并能够有效控制凝胶粒径大小及范围是关键问题。
[0003]中国专利201120270168.6提供了一种凝胶制粒设备，具体涉及一种用柱塞泵或隔膜泵提供动力，使用筛网制粒的凝胶制粒设备。该凝胶制粒设备包括通过连接密封的管道依次连接的制粒前罐、柱塞泵或隔膜泵、套管和制粒后罐；所述的套管内设置有至少I层制粒筛网；制粒后罐的底部装有I层分级筛网。该专利在柱塞泵或隔膜泵提供的动力下，筛网易变形，极易造成凝胶粒径分布不均一，且制粒效率低。这种缺陷在筛网目数> 100目时，尤为明显。同时由于密封管道较长，凝胶损耗多，得率低。
[0004]公开号CN101036808A的专利中提及将交联透明质酸钠凝胶块放入电动搅拌机中搅拌，块状凝胶变成微粒凝胶。该方法不易控制微粒大小及均匀性，很难做到颗粒分级。
[0005]公开号CN1893989A的专利中提及用低温碾磨机碾磨，然后通过一定孔径的网筛使颗粒分级。低温碾磨机尽管减少了转子和物料间的产热，但不易控制凝胶粒径的大小及其均匀性，制备出来的凝胶粒径范围较广泛，影响得率。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、制粒工艺简单、粒度可控且分布窄的交联透明质酸钠凝胶的制粒方法。同时，该方法中涉及的各部件应易拆装、易清洗、可灭菌，适用于交联透明质酸钠凝胶的工业化生产。本发明采用以下技术方案:
一种交联透明质酸钠凝胶的制粒方法，其特征在于:所述方法包括以下步骤:
(1)、将交联透明质酸钠凝胶加入进料容器中；
(2)、提供气动力，在密封条件下，用气动力将进料容器中的交联透明质酸钠输入到分割头中；
所述分割头从下至上依次由出口法兰、转子、定子、进口法兰组装而成；定子和转子之间有间隙，转子可旋转，固定在调速电机的主轴上，定子具有中心输料孔，用于接收由气动力输入的交联透明质酸钠，使其输入到定子和转子之间的所述间隙；进口法兰与储罐连接，出口法兰处用容器盛接样品；
(3)、通过定子与转子的相对转动，将处在所述间隙中的交联透明质酸钠凝胶制粒；气动输送交联透明质酸钠和转子旋转制粒为同时进行的连续过程； 在制粒过程中，通过冷却水循环对分割头进行冷却。
[0007]进一步地，所述定子和转子之间的间隙可以改变。
[0008]进一步地，所述定子和转子之间的间隙通过更换不同的定子和转子组合进行调整，定子与转子成对对应。
[0009]凝胶硬度为抵抗凝胶产生变形能力的一个参数，一般用G’(弹性)来衡量。交联度低的透明质酸钠凝胶，透明质酸之间的连接较为松散，需要产生位移的力就小，弹性就小。反之，需要产生位移的力就大，弹性就大。因此，给予同等的机械力，交联度低的比交联度高更容易制粒，但制粒效果差，不具有明显颗粒感。具有成熟的交联透明质酸钠凝胶的生产工艺是本发明运用的前提条件，弹性一般控制在900Pa以上，是本发明能充分发挥效果的物料选择。在此工艺条件下，交联透明质酸钠凝胶各关键指标趋于稳定。因此，各批次的交联度可以认为无明显差异。在此基础上，本发明结合“以气进料，机械破碎”，生成“三大小”原理(气动力大小、转速大小、定转子间隙大小)提供用于交联透明质酸钠凝胶制粒方法。气动力、转速、定转子间隙共同决定待制粒物料的有效制粒时间及有效作用体积。运用这一原理，给予适当的匀速气动力，适用的定转子运行至合适的转速，可将块状凝胶制备成所需的超细粒径，且质感均一，交联透明质酸钠凝胶能达到一个极窄粒度分布的精细分散，保证了最佳的同质性，适用于工业化生产应用。
[0010]在本发明中，进料容器可采用不锈钢储罐，其出口与分割头可用法兰接口连接。
[0011]在本发明中，定子的下端面为具有磨齿或凸起的磨面，转子的上端面为具有磨齿或凸起的磨面。定子呈环形体，分割头的冷却系统可采用冷却水循环系统，在定子的环形壁中通入冷却水。
[0012]在本发明中，交联透明质酸钠凝胶可先直接切成约Icm3左右的小块后加入至进料容器中，添加聚四氟乙烯活塞后，采用法兰接口将进料容器密封。
[0013]在交联透明质酸钠凝胶制粒时，先启动冷却水循环系统，对转子设置相应转速，运行分割头。在转子实际转速达到设定参数值后，向进料容器施加匀速气动力。由于匀速气动力、转速及转子和定磨间隙的影响，进入分割头的凝胶块被破碎，形成粒径均一、大小可控的交联透明质酸钠凝胶微粒。
[0014]在本发明中，进料容器、转子、定子等参与交联透明质酸钠凝胶制粒的设备，应采用316L不锈钢。
[0015]相比于其它的交联透明质酸钠凝胶制粒方法，本方法大幅度提高了交联透明质酸钠凝胶的制粒效率，且质感均一。此外，通过调整影响因素(气动力、转速、定转子间隙)，对交联透明质酸钠凝胶粒径范围做到可控，具有重现性。
【附图说明】
[0016]图1是本发明的制粒系统的组成示意图。图中I为气动力系统，2为进料容器，3为分割头，4为冷却水循环系统，5为调速电机。
[0017]图2是图1中分割头的组装示意图。图2中6为进口法兰，7为定子，8为出口法兰，9为转子，79为定子与转子的所述间隙。
[0018]图3是图2的拆分图。
[0019]图4为图3中的A-A’剖面图，显示进口法兰的剖面。
[0020]图5为图3中的B-B’剖面图，显示定子的仰视结构。
[0021]图6为图3中的C-C’剖面图，显示转子的俯视结构。
[0022]图7为实施例1的交联透明质酸钠凝胶制粒后的颗粒粒度分布曲线图，X轴表示粒径，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量。
[0023]图8为实施例1的交联透明质酸钠凝胶制粒后的粒形图。
[0024]图9为实施例2的交联透明质酸钠凝胶制粒后的颗粒粒度分布曲线图，X轴表示粒径，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量。
[0025]图10为实施例2的交联透明质酸钠凝胶制粒后的粒形图。
[0026]图11为实施例3的交联透明质酸钠凝胶制粒后的颗粒粒度分布曲线图，X轴表示粒径，Y轴为颗粒频率分布和累计分布百分含量。
[0027]图12为实施例3的交联透明质酸钠凝胶制粒后的粒形图。
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