涂覆表面的方法

涂覆表面的方法
【专利说明】涂覆表面的方法
[0001 ] 本发明涉及涂覆表面的方法的技术领域。
[0002] 用于各种用途尤其是医疗领域的材料的表面的功能化，是材料与环境相互作用的 一个决定性因素。然而，这样的改性并不总是很简单。
[0003] 当要将包含生物相容性产品的水溶液置于通常具有或大或小的疏水性的用于医 疗的材料的表面上时，涂覆所述材料经常是困难的。原因为，这些材料的表面由于疏水性造 成不完全润湿，并且水溶液具有不均匀粘结和聚集成小液滴的倾向。
[0004] 为了限制这些现象，通常使用不同的表面处理方法以通过一些亲水物质或化合物 涂覆所述疏水表面，使得保证表面被很好地润湿并且限制聚集成小液滴形式。
[0005] 如今，有多种涂覆疏水表面的方法被使用。第一种方法为活化要被涂覆的表面并 且共价接枝生物相容性亲水分子。
[0006] 通过能够改性表面的试剂的预处理能够带来衍生基团的形成。例如，通过强 酸或强碱对聚酯或聚酰胺的水解能够产生醇基、酸基或胺基（Chollet.C.等，2007， BiomolecularEngeniering，卷 24,477-482 页）。
[0007] 在使用化学惰性材料的情况下，表面可以用更激烈的方法来活化，例如通过在 真空等离子或处于环境压力的等离子，或者通过电离辐射或者溶液化，通过自由基生成 剂的作用。然后，所述离子或过渡自由基能够通过共价或离子连接固定生物相容性分子 (Goddard,J.M;&HotchkissJ.H.2007，ProgressinPolymerScience，卷32,625-689页）〇
[0008] 第二种方法，尤其是在申请US2010/0076546中描述的，为用可聚合的亲水分子 的单体溶液涂覆疏水表面。聚合的活化通过紫外线（UV)照射、使用催化剂或提高温度来实 现。
[0009] 然而，这样的方法难以实施并且相对昂贵。另外，使用催化剂、等离子体或者甚至 UV射线或电离能够改变材料表面，这在医疗设备范围内可以导致设备的劣化或失常。
[0010] 同样，还需要这样的一种方法，该方法简单、廉价、并且不被生物相容性亲水化合 物改变所述要涂覆的表面的特性。
[0011] 第三种方法已经被实施，并且利用了某些化合物在溶液中或位于液-固或液-气 交界的自组装能力。然而，在该种方法的框架内，能够自组装的分子通过其极性部分与待涂 覆的表面反应，因此暴露了其疏水部分。当这些分子的极性端被连接到基底时一一这通常 通过离子连接或共价连接实现，这些分子间的相互作用主要通过微小的力重组表层构造。 这些低能量力的相互作用能够在基底表面形成组织整齐的纤维。因此，该单层的强度同时 来自与材料的共价或离子连接以及分子本身之间的相互作用。
[0012] 然而，即使这样的方法比上面提到的那些更简单，但该方法由于自组装分子的疏 水部分的暴露而具有提高涂覆表面的疏水性的效果。
[0013] 同样，上述要求未被满足。
[0014] 本发明的一个目的是克服上述缺陷。
[0015] 再者，本发明的一个目的是提供一种用生物相容性亲水物质涂覆疏水表面的简单 方法。
[0016] 本发明的目标之一是处理医疗设备的表面，以使其具有生物相容性、润滑性、并 且任选地，能够释放有利于其植入的化学或生物因素（抗菌素，生长分子，细胞识别因素， 等）。
[0017] 本发明的另一个目的是提供具有改善的润湿的经涂覆的表面。
[0018] 还有，本发明的另一个目的是提供能够实施上述方法的试剂盒。
[0019] 本发明涉及一种用亲水组合物涂覆疏水表面的方法，所述方法包含：
[0020] a.接触疏水表面以使其被第一组合物涂覆的步骤，第一组合物包含：
[0021] --种溶剂，以及
[0022] --种由能够自组装的并且能与所述表面相互作用的亲水化合物组成的溶质，所 述化合物的自组装以及与所述表面的相互作用通过不同于共价连接或离子连接的连接发 生，
[0023] 所述溶剂与所述化合物及所述疏水表面相容，
[0024] b.接下来用水溶液冲洗在上一步骤中被涂覆的疏水表面的步骤，
[0025] c.使所述被冲洗的表面与包含亲水聚合物的第二亲水组合物接触的步骤。
[0026] 本发明是基于发明人的出乎意料的发现：可以自组装的两亲化合物，尤其是在适 合溶剂的溶液中，能够形成能与惰性支撑相互作用的定向分子层，而不会因此与基底形成 共价连接或离子连接。因此，不再需要活化基底，这就限制了其劣化。
[0027] 本发明范围内使用的化合物为两亲化合物，也就是既具有至少一个亲水基团又具 有至少一个疏水基团的化合物。
[0028] 分子自组装是化合物自己形成具有高度组织化的结构而不与外界作用的现象。可 以概括地认为这些化合物具有足够的亲和力以进行自组装。
[0029] 自组装分为两种，分子内的和分子间的。分子内自组装通常产生可能具有稳定结 构并且被很好地定义的构型的复合聚合物。分子间自组装限定了某些分子形成超分子组装 的能力。这种类型的自组装的一个例子为由溶液化的表面活性剂形成胶束。通常，自组装 都是由于范德华型连接。自组装的稳定性主要由相对于无序状态更有利于材料的有序形态 (负熵）的热力学因素获得。
[0030] 自组装可自发产生，例如在细胞（其中膜是由自组装双层脂质构成）以及其它的 生物系统，例如在人工系统中。这通常是系统内部组织性提高的结果。包括自组装合成肽 以及其它生物材料在内的自组装生物系统更易于操作，具有更大的生物相容性以及更高的 功能性。这些优点直接由生物相容前体（其产生纳米尺寸的合成生物材料）获得的自组装 带来。
[0031] 在所述方法的第一步骤中，只涉及分子间相互作用。由这些化合物的自组装导致 的力足够让所述化合物与基底作用，并且保持"固定"于其上，而不需要牵涉与其的物理化 学相互作用。
[0032] 换言之，自组装化合物和由自组装化合物涂覆的表面之间不存在共价连接。同样 地，自组装化合物和由自组装化合物涂覆的表面之间不存在离子连接。
[0033] 在本发明的方法的第一步骤中，包含自组装化合物的溶剂溶液与待涂覆的表面接 触。"所述溶剂与所述化合物以及所述疏水表面生物相容"指的是自组装化合物溶于所述溶 剂，并且所述溶剂不会使待涂覆基底的性质和表面发生重大变化。
[0034] 在一个有利的实施方案中，所用溶剂能够对待涂覆的表面施加轻微的磨蚀力，使 得在所述表面的表面引起微小的凹陷。
[0035] 有利地，所述表面被预先清洗并脱脂，以消除能够改变化合物自组装的痕量化合 物。
[0036] 根据所述表面的性质，其可以用一种合适的溶剂清洗并脱脂。本领域技术人员能 够确定所要求的溶剂或溶剂混合物。下文的实施例部分给出了一些指示。
[0037] 在本发明中，"与所述化合物相容的溶剂"指的是能够溶解所述自组装的两亲化合 物的溶剂。本领域技术人员能够容易地确定最适合溶解所述两亲化合物的溶剂或溶剂混合 物。"与所述疏水表面相容的溶剂"指的是能够不劣化或不改变所述疏水表面的溶剂。
[0038] 在本发明的一个实施方案中，所述方法的第一步可以直接在制造待涂覆疏水表面 的时候实施。例如，所述自组装化合物--被视为一种以粉末或颗粒状态存在的添加剂，任 选地以溶液状态存在，尤其是高浓度溶液状态一一被加入到疏水聚合物颗粒中，这样获得 的混合物被熔融然后挤出。在该实施方案中，在冷却时，所述自组装化合物朝向形成的表面 的表层部分缓慢迀移，并且化合物的极性部分暴露于表面外部。
[0039] 在本发明的另一个有利的实施方案中，所述待涂覆的表面在给定的时间内被用一 种针对聚合物的溶剂处理，以使得小的磨蚀出现在所述表面的表层部分上。这样的磨蚀使 得自组装组合物扩散然后再集中并使得亲水部分暴露在基底外面。
[0040] 在第二步中，一种稀凝胶或高度分散聚合物状态的生物相容性化合物或聚合物包 裹所述已经被自组装分子涂覆了的基底。
[0041] 待通过本发明的方法涂覆的疏水表面通常由热塑性聚合物材料制成，例如，聚乙 烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯（PBT)、聚甲 醛（POM)、聚芳酯（PAr)、聚醚酮（PEK)、氟化聚合物（例如，聚偏氟乙烯（PVDF)、环烯烃类 共聚物（COC))(例如，商标为"T0PAS"的商品聚合物）、环烯烃聚合物（COP)(例如，商标 为"Zeonex"的商品共聚物）、聚四氟乙烯（PTFE)、聚三氟氯乙烯（PCTFE)、聚砜（PSU)、乙 烯-丙烯-二烯橡胶（EPDM)，或热固性聚合物材料，例如合成橡胶（例如，卤代丁基橡胶、腈 橡胶、聚异戊二烯、氯丁橡胶），或者甚至是热塑性弹性体类型的聚合物材料（例如，商标名 为"Santoprene"的商品EPDM-PP共聚物、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS) 等）。
[0042]其它的表面，例如不锈钢、金、钛、钼、错、镍和钛合金或镍钛诺合金（nitinol)、钽、 硅酮，能够被根据本发明的方法涂覆。上述所列并非限制性的，本领域技术人员理解其涉及 特别用于医疗设备的范围内的疏水表面。
[0043] 在本发明方法的第二步中，用水溶液，特别是水，有利地是蒸馏水，尤其是无菌水， 或溶剂与水的混合物，洗涤由上述两亲化合物涂覆的表面。
[0044] 这样的洗涤步骤是必要的，因为其改善了基底表面的自组装分子的组织性。
[0045] 洗涤过后，所述表面有利地被干燥。
[0046] 在本发明方法的第三步中，被自组装两亲化合物涂覆的且经过洗涤以及任选地干 燥的疏水表面被第二组合物涂覆或涂膜，所述第二组合物包含至少一种或多种亲水聚合 物。
[0047] 包含至少一种或多种亲水聚合物的第二组合物通常为溶液状态并且与预先洗涤 过的并且任选地在前述步骤中干燥的表面接触。
[0048] 根据本发明的有利地包含至少一种亲水聚合物的第二组合物包括但不限于阴离 子聚合物或阳离子聚合物、酸聚合物、胺聚合物或氨基酸聚合物，以及其生物学和/或药学 可接受的盐。还可以使用以上聚合物的混合物。可以引用如下的例子：胶原、被氧化改性的 胶原、多糖、海藻酸盐、透明质酸、多聚赖氨酸等等。这些例子作为示例说明但并不限制本发 明的范围。
[0049] 在本发明中有利的是选择亲水聚合物，以使得其对两亲自组装化合物具有亲和 性。
[0050] 同样，当所述自组装化合物包含阴离子极性部分时，有利地使用聚阳离子，例如聚 胺、组蛋白（围绕真核细胞DNA并且富含碱性氨基酸的蛋白）、壳聚糖、多聚赖氨酸等等；并