吸附剂和其制备方法、含长链季铵盐的树脂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及血液净化领域和高分子化学领域，具体涉及一种在血液净化中吸附胆 红素的吸附剂及这种吸附剂制备方法，还涉及一种含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树 脂。
【背景技术】
[0002] 胆红素是胆色素的一种，它是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色，其是体内血红素 的主要代谢产物，有毒性，可对大脑和神经系统引起不可逆的损害。正常人血清中的胆红素 主要分为两种类型：一种是经过肝细胞内质网作用，与葡糖醛酸或其他物质结合的胆红素， 称为结合胆红素；另一种是主要来自单核吞噬细胞系统中红细胞破坏产生的胆红素，在血 浆中主要与白蛋白结合而运输，未与葡糖醛酸结合，因此称为游离胆红素或未结合胆红素。 以上两者合称为总胆红素。当体内发生胆红素代谢障碍，例如胆红素生成过多，或肝摄取、 转化、排泄过程发生障碍时，均可发生血浆胆红素浓度升高，造成高胆红素血症，进而导致 胆红素性脑病黄疸或核黄疸，最终可能导致组织细胞坏死，精神恍惚，瘫痪或死亡。
[0003] 血液灌流技术是治疗高胆红素血症的一种有效方法，该技术的原理是血液借助体 外循环动力装置，引入装有固态吸附剂的容器中，以吸附清除血液中外源性或内源性毒素 物质。
[0004] 根据胆红素上含有羧酸基团的结构特点，阴离子交换树脂被选择作为胆红素吸附 柱的首选吸附剂，其中大多采用强碱性阴离子交换树脂，例如珠海健帆生物科技股份有限 公司的BS系列胆红素吸附柱、日本旭化成株式会社的BRS-350吸附柱等均采用强碱性阴离 子交换树脂。它们在治疗高胆红素血症患者时均显示出显著的治疗效果。
[0005] 目前，作为胆红素吸附柱用的强碱性阴离子交换树脂均是通过使用氯甲醚首先在 交联聚苯乙烯-二乙烯基苯大孔吸附树脂实现氯甲基化，然后再进行胺化制得。但氯甲醚 有严重的致癌毒性，在国际上已经被许多国家明令禁止使用，因此有必要寻找一种不使用 氯甲醚化的强碱性阴离子交换树脂制备方法。另外，目前的胆红素吸附用的离子交换树脂 均是在聚苯乙烯骨架上直接氯甲基化再胺化，因此其亲水性的强碱性离子基团与疏水性聚 合物骨架直接相连，降低了聚苯乙烯骨架的疏水性，不利于对与白蛋白结合的游离胆红素 或未结合胆红素的吸附。此外，与疏水性聚合物骨架直接相连的强碱性离子交换基团的热 稳定性差，季铵盐的分解不仅会导致吸附剂的吸附性能下降，还会产生特殊的恶臭味，导致 在车间生产、临床使用时相关人员会出现不适反应。
[0006] 因此开发新一代更环保、更高效、更安全、更稳定的用于血液净化中胆红素的吸附 剂有着重要的社会意义和经济价值。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一目的是提供一种吸附性更高、性质更稳定的吸附剂。
[0008] 本发明的第二目的是提供一种可用于胆红素吸附剂的含长链季铵盐的强碱性阴 1?子交换树脂。
[0009] 本发明的第三目的是提供一种反应过程更环保的吸附剂制备方法。
[0010] 为了完成本发明的第一目的，本发明提供一种吸附剂，该吸附剂用于在血液净化 中吸附胆红素，吸附剂包括含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂，含长链季铵盐的强碱 性阴离子交换树脂包括至少一个季铵盐基团以及聚苯乙烯基大孔树脂基体，所述季铵盐基 团与所述聚苯乙烯基大孔树脂基体之间通过丁酰代基团连接。
[0011] 由上述方案可见，分子结构中的季铵盐与聚苯乙烯树脂骨架之间连有长链间隔 臂，使得亲水性的强碱性离子基团与疏水性聚苯乙烯骨架相互分离，进而使该树脂兼具离 子交换树脂与大孔吸附树脂的特性，从而可以有效提高吸附剂对胆红素等目标物质的吸附 能力。另外，由于长链间隔臂的存在，热稳定性更好，因此在将其制备成胆红素吸附柱的过 程中，季铵盐基团的降解量更少，在生产车间中和临床应用中，会减少吸附柱产生特殊的恶 臭味，避免相关人员出现不适反应。
[0012] -个优选的方案是，含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的离子交换容量在 0.4 mmol/g至2.5mmol/g之间；含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的比表面积在 IOmVg至100 m2/g之间；含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的孔径在20nm至SOnm之 间；含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的粒径在〇. 24_至I. 2_之间。
[0013] 由上述方案可见，通过对吸附剂的多个参数的限定，进一步提高吸附剂的吸附性 能。
[0014] 进一步优选的方案是，含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的离子交换容量在 lmmol/g至2 mmol/g之间；含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的比表面积在25m2/g至 50 m2/g之间；含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂的孔径在35nm至65nm之间；吸附剂 的粒径在0. 3mm至0. 6mm之间。
[0015] 由上述方案可见，通过对吸附剂的多个参数的进一步限定，吸附剂的吸附性能得 到再一步的提尚和优化。
[0016] 为了实现本发明的第二目的，本发明提供的含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树 脂包括至少一个季铵盐基团以及聚苯乙烯基大孔树脂基体，所述季铵盐基团与所述聚苯乙 烯基大孔树脂基体之间通过丁酰代基团连接。
[0017] 由上述方案可见，分子结构中的季铵盐与聚苯乙烯树脂骨架之间连有长链间隔 臂，使得亲水性的强碱性离子基团与疏水性聚苯乙烯骨架相互分离，进而使该树脂兼具离 子交换树脂与大孔吸附树脂的特性。
[0018] 为了实现本发明的第三目的，本发明提供了一种吸附剂制备方法，该方法包括以 下步骤： 步骤1 :得到4-氯丁酰代苯乙烯； 步骤2 :以4-氯丁酰代苯乙稀、苯乙稀、乙基苯乙稀和二乙烯基苯作为单体，在致孔剂 和引发剂的作用下，于分散介质中通过悬浮聚合得到含4-氯丁酰代苯基的聚苯乙烯基大 孔树脂基体，聚苯乙烯基大孔树脂基体的粒径在〇. 24mm至I. 2mm之间； 步骤3 :向聚苯乙烯基大孔树脂基体加入纯化水；然后用氢氧化钠溶液调节体系的pH值大于8 ;接着缓慢滴加过量的三甲胺溶液，滴加完毕后升温至50°C至60°C并且保持该温 度一定时间；接着虹吸转移反应液后，依次用盐酸水溶液和纯化水清洗未参与反应的三甲 胺；最后获得含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂； 步骤4 :把含长链季铵盐的强碱性阴离子交换树脂经有机残留净化处理、酸碱处理、无 热源处理；然后再采用火棉胶包膜处理制得在血液净化中用于胆红素的吸附剂。
[0019] 由上述方案可见，上述制备方法中，首先在步骤1中获得含长链烷基氯的苯乙烯 单体，在下面的实施例中描述了一种一步法制备含长链烷基氯的苯乙烯单体的方法。然 后在步骤3中利用该单体上的氯甲基制备出强碱性阴离子交换树脂，这个过程避免了常规 "氯甲基化反应"中所用的氯甲醚等强致癌性化学试剂。由此提供了一种更安全、更环保的 阴离子交换树脂的制备方法。另外，在传统的"先氯甲基化后季铵盐化"强碱性离子交换树 脂的制备方法中，仅能通过控制氯含量来控制离子交换容量，而氯化过程中伴随着烷基化 等后交联等副反应导致氯含量无法精确控制，因此传统的阴离子交换树脂制备方法无法精 确控制离子交换容量。而上述方法在步骤2中能够通过控制含长链烷基氯单体的用量，即 4_氯丁酰代苯乙烯与其它单体的投料比，从而可以精确控制离子交换树脂的离子交换容 量。
[0020] -个优选的方案是，4-氯丁酰代苯乙烯用量占单体总重量的10%至50%，二乙烯 基苯的用量占单体总重量的8%至12%。
[0021] 由上述方案可见，经过反复实验发现，当4-氯丁酰代苯乙烯用量占单体总重量的 比例超过50%后，聚合难度会加大，中间体的收率会下降，因此控制相应单体的用量范围能 够有利于聚合反应和产品收率。
[0022] -个优选的方案是，4-氯丁酰代苯乙烯用量占单体总重量的20%至40%。
[0023] 由上述方案可见，中间体的性质更加稳定，产品收率更高。
[0024] 进一步优选的方案是，4-氯丁酰代苯乙烯用量占单体总重量的25 %至35%。
[0025] 由上述方案可见，当4-氯丁酰代苯乙烯用量在这个范围内时，反应产物的收率最 高，且杂质较少。
[0026] -个优选的方案是，致孔剂为醇类致孔剂和/或酯类致孔剂，致孔剂与单体总量 加入的重量比是1 :1至2:1 ;引发剂为过氧化十二酰或偶氮异丁酸二甲酯，引发剂的质量为 单体总质量的1%至2% ;分散介质为水或盐水，分散介质与油相的体积比为1:1至3:1 ;分散 剂为明胶，分散剂的用量为分散介质重量的〇. 5%至2%。
[0027] 其中，醇类致孔剂例如是丁醇、己醇、环己醇，正辛醇或异辛醇等。酯类致孔剂例如 是乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酸丁酯等，致孔剂可以单独使用或任何两到三种致孔剂进行混合 后使用。分散剂还可选用聚乙烯醇或羧甲基纤维素等。
[0028] 由上述方案可见，相对于其它常见的引发剂，过氧化十二酰或偶氮异丁酸二甲酯 的引发活性较高且无毒。分散剂选用明胶的方案优于选用聚乙烯醇或羧甲基纤维素的方 案。
[0029] -个优选的方案是，以二氯乙烷为溶剂，加入氯丁酰氯，搅拌溶解后加入无水三氯 化铁催化剂，搅拌溶解后，在搅拌及室温条件下往体系中以1滴/秒至3滴/秒的速度缓慢 滴加苯乙烯，其中二氯乙烷、氯丁酰氯、苯乙烯三者的体积比为1 :〇. 1~1 :〇. 1~1，无水三