对映黄体酮及其中间产物的合成的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请第61/790, 366号的权益 和优先权，其内容以引用的方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及对映黄体酮及其中间产物的合成。
【背景技术】
[0004] 黄体酮是在人类和其它物种的雌性月经周期、妊娠和胚胎发育中所涉及的C-21 甾类激素。黄体酮属于一类称为孕激素的激素，并且是主要自然发生的人类孕激素。
[0005]
[0006] 黄体酮是由哺乳动物卵巢自然生成的，但也可由一些植物和酵母生成。Russell Marker于1940年为Parke-Davis制药公司开发了黄体酮由分离自薯截的植物留类薯截 阜苷配基的经济半合成法[MarkerRE,KruegerJ(1940). "Sterols.CXII.Sapogenins. XLI.ThePreparationofTrillinanditsConversiontoProgesterone^.J.Am.Chem. Soc. 62(12) :3349-3350%这种合成法也称为Marker降解。还已报道了从各种留类开始的 另外的黄体酮半合成法。例如，可的松（cortisone)可通过用在氯仿中的三甲基碘娃焼处 理同时在C-17和021位置去氧化以生成11-酮-黄体酮（ketogestin)，其又可在位置-11 处还原以生成黄体酮D[NumazawaM，NagaokaM，KunitamaY(1986年9月）.〃Regiospecific deoxygenationofthedihydroxyacetonemoietyatC-17ofcorticoidsteroidswith iodotrimethylsilane".Chem.Pharm.Bull. 34(9):3722-6]〇
[0007] 1971 年W.S.Johnson报道了黄体酬的全合成。[JohnsonWS，Gravestock MB,McCarryBE(1971 年 8 月）.''Acetylenicbondparticipationinbiogenetic-like olefiniceye1izations.II.Synthesisofdl-progesterone^.J.Am.Chem. Soc. 93(17) :4332-4]。
[0008] 黄体酮及其类似物的用途具有许多医疗应用，以解决急性情形和解决天然黄体酮 水平的长期下降。黄体酮的其它用途包括预防早产、控制无排卵性出血、增加皮肤弹性和骨 强度及治疗多发性硬化。
[0009] 黄体酮还可用于治疗创伤性脑损伤：其通过抑制炎症因子（TNF-ct和IL-Ιβ) 并随后减少脑水肿减少在损伤后的不良结果（Pan，D.等（2007)，BiomedEnvironSci20, 432-438 ;Jiang，C等（2009)，InflammRes58, 619-624.)。经黄体酮处理的大鼠已经在 损伤后的神经损害程度评分（对于运动和认知功能的试验）上展示出明显改善（R〇〇f，R. L等（1992)，RestorNeurolNeurosci4, 425-427)。黄体酮有效地减轻25只啮齿动物生 殖器中损伤后的水肿（Djebaili，M.等（2005)，JNeurotrauma22,106-118)。施用黄体 酮或其衍生物四氢孕酮（ALL0)也导致损伤后（VanLandingham，J.W.等（2007)，Neurosci Lett425, 94-98 ;Wright，D.W.等（2007)，AnnEmergMed49,391-402,402e391-392) 细胞死亡（半胱天冬酶-3)和神经胶质增生（GFAP)因子的存在减少（Cutler，S.M.等 (2007)，JNeurotrauma24，1475_1486)。还参见，ProgesteronefortheTreatmentof TraumaticBrainInjury(ProTECTIII),ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00822900 ； EfficacyandSafetyStudyofIntravenousProgesteroneinPatientsWithSevere TraumaticBrainInjury(SyNAPSe),ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01 143064 ； ProgesteroneTreatmentofBluntTraumaticBrainInjury,ClinicalTrials. govldentifier:NCT00048646 ;和BloodTeststoStudyInjurySeverityand OutcomeinTraumaticBrainInjuryPatients(BioProTECT),ClinicalTrials. govldentifier:NCT01 730443。进一步参见，ProTECTTMIII，Progesteroneforthe TreatmentofTraumaticBrainInjuryathttp://sitemaker.umich.edu/protect/home；ProgesteroneforTraumaticBrainInjuryTestedinPhaseIIIClinical Trialathttp://www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htm；BHR PharmaInvestigationalTraumaticBrainInjuryTreatmentReceivesEuropean MedicinesAgencyOrphanMedicinalProductDesignationathttp://finance,yahoo, com/news/bhr-pharma-investigational-traumatic-brain-151600948.html；和BHR PharmaSyNAPSe⑩TrialDSMBDataAnalysesDetermineNoSafetyIssues;Study ShouldContinuetoConclusion--在http://www.prnewswire.com/news-releases/bh r-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-n〇-safety-issues-study-sh ould-continue-to-conclusion-187277871.html〇
[0010] 黄体酮呈非自然发生的称为对映黄体酮的对映异构体形式存在。
[0011]
[0012] 已经证实对映黄体酮在减少细胞死亡、脑肿胀和炎症上具有与外消旋黄体酮相 同的功效，而对映异构体具有为消旋物三倍的抗氧化活性。类似地，已经发现对映黄体酮 具有更少的性副作用诸如阻遏精子发生；抑制睾酮转化为二氢睾酮；睾丸、附睾和莱氏细 胞（Leydigcell)尺寸减小；并且无正如用外消旋黄体酮可见的高凝血风险。另外，于 2012 年 10 月 5 日提交并且标题为〃NasalDeliveryMechanismforProphylacticand Post-AcuteUseforProgesteroneand/orItsEnantiomerforUseinTreatment ofMildTraumaticBrainInjuries的美国专利申请第 13/645, 881，于 2012 年 10 月 12 日提交并且标题为〃ProphylacticandPost-AcuteUseofProgesteroneandIts EnantiomertoBetterOutcomesAssociatedwithConcussion〃的美国专利申请第 13/645, 854 号和于 2012 年 10 月 12 日提交并且标题为〃ProphylacticandPost-15Acute UseofProgesteroneinConjunctionwithItsEnantiomerforUseinTreatmentof TraumaticBrainInjuries的美国专利申请第13/645,925号中已经描述了对映黄体酮的 实用性，每个专利申请的全部内容和公开通过引用整体并入本文。还参见VanLandingham 等，Neuropharmacology，TheenantiomerofProgesteroneactsasamolecular neuroprotectantaftertraumaticbraininjury,2006, 51，1078-1085。
[0013] 然而，难以合成对映黄体酮。先前合成对映黄体酮的尝试已经遇到诸如：产量低、 条件危险、反应步骤危险、反应步骤多和反应步骤成本高的困难。合成对映黄体酮中的这些 困难已经使得商业使用对映黄体酮和对映黄体酮生产扩大规模不可行。
[0014] 因而，需要对映黄体酮的有效合成法。
【发明内容】
[0015] -方面，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式的化合物：
[0016]
[0017]与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤。在某些实施方 案中，该反应在溶剂，包括但不限于二氯乙烷的存在下进行。在其它实施方案中，钌催化剂 为氯化钌III。还有其它实施方案中，氧化剂为金属高碘酸盐，包括但不限于高碘酸钠。
[0018]另一方面，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使式A的化合物：
[0019]
[0020] 与金属溴化物反应以生成5-溴戊-2-炔的步骤，其中LG表示离去基团。在某些 实施方案中，离去基团为甲苯磺酸基团。
[0021] 再一方面，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使式D的化合物：
[0022]
[0023] 与二异丁基氢化铝反应以形成式E的化合物的步骤：
[0024]
[0025] 还一方面，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使式K的化合物：
[0026]
[0027] 与式Μ的化合物：
[0028]
[0029] 反应以形成式Ν的化合物的步骤：
[0030]
[0031] 在某些实施方案中，Κ和Μ的反应是在锂化合物的存在下。在其它实施方案中，Κ 和Μ的反应在溶剂的存在下进行。在某些其它实施方案中，溶剂为二甲基-2-咪唑烷酮或 1，3-二甲基-3, 4, 5, 6-四氢-2 (1Η)-嘧啶酮或六甲基磷酰胺或其混合物。
[0032] 在一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0033]
[0034]与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0035] 并且还包括使式Α的化合物：
[0036]
[0037]与金属溴化物反应以生成5-溴戊-2-炔的步骤，其中LG表示离去基团。在某些 实施方案中，离去基团为甲苯磺酸基团。
[0038] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0039]
[0040]与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0041] 并且还包括使式D的化合物：
[0042]
[0043] 与二异丁基氢化铝反应形成式E的化合物的步骤：
[0044]
[0045] 再一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0046]
[0047]与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0048] 并且还包括使式K的化合物：
[0049]
[0050] 与式Μ的化合物：
[0051]
[0052] 反应以形成式Ν的化合物的步骤：
[0053]
[0054] 还有另一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下 式的化合物：
[0055]
[0056] 与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0057] 并且还包括使式Η的化合物：
[0058]
[0059] 与式S的化合物：
[0060]
[0061] 反应以形成式Τ的化合物的步骤：
[0062]
[0063] 其中R的每个实例独立地为C1-C4直链或支链烷基，或C3-C8环烷基。
[0064] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0065]
[0066] 与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，并且还包括使 式E的化合物：
[0067]
[0068] 与式R的化合物：
[0069]
[0070] 反应以形成式T的化合物的步骤：
[0071]
[0072] 其中R的每个实例独立地为C1-C4直链或支链烷基，或C3-C8环烷基。
[0073] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0074]
[0075] 与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0076] 并且还包括使式E的化合物：
[0077]
[0078] 与式Q的化合物：
[0079]
[0080] 反应以形成式T的化合物的步骤：
[0081]
[0082] 再一个实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0083]
[0084]与钌催化剂和氧化剂反应以制备对映黄体酮的三烯酮前体的步骤，
[0085] 并且还包括使式I的化合物：
[0086]
[0087] 与式S的化合物：
[0088]
[0089] 反应以形成式Τ的化合物的步骤：
[0090]
[0091] 在某些实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括上述步骤 中的两个或更多个。在其它实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的方法，其包括 上述步骤中的三个或更多个。还有其它实施方案中，本发明提供了一种制备对映黄体酮的 方法，其包括上述步骤中的四个或更多个。在某些实施方案中，本发明提供了一种制备对映 黄体酮的方法，其包括上述步骤中的五个。
[0092] 根据本发明的方法，可通过分离外消旋中间产物或外消旋黄体酮的对映异构体获 得对映异构体富集的对映黄体酮。因此，本发明还考虑到了一种通过分离对映黄体酮与外 消旋黄体酮制备对映黄体酮的方法。本发明还考虑到了通过使对映异构体富集的中间产 物，例如本文公开的中间产物U反应，并且通过一个或多个反应步骤转化对映异构体富集 的中间产物以提供对映黄体酮而制备对映黄体酮。
[0093] 另一方面，本发明提供了本发明合成方法的一种或多种中间产物。在某些方面，中 间产物为具有下式之一的化合物：
[0096] 应进一步理解，以上发明概述并