一种手性cbs催化剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性CBS催化剂的制备方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 手性化合物已经广泛存在于很多上市药物中，合成途径通常有拆分和不对称还原 两种方法。CBS催化剂作为还原羰基变成手性醇的方法之一，由于其对映选择性高，近来日 益受到学术界和工业界的广泛青睐。
[0003] CBS催化剂的合成目前通常的方法都为:手性的脯胺醇与硼酸或硼酸三聚体在甲 苯中回流脱水后得到甲苯溶液或高真空蒸馏后得到固体产品。手性脯胺醇的合成方法较 多，采用脯氨酸出发，采用氯甲酸甲酯同时保护氮和羧酸，或是分步方法采用Boc保护氮，氯 化亚砜将羧酸成甲酯，或是采用光气成内酯环，随后与格氏试剂或锂试剂反应后直接或脱 保护后得到。
[0004] 上述合成方法存在以下缺陷:所用试剂涉及剧毒品，购买受到管制，或是反应步骤 长，操作繁琐，高真空蒸馏产品过程中产品变色，或是需要外购硼酸，增加了额外成本。
【发明内容】
[0005] 为了克服上述不足，本发明提供一种手性CBS催化剂的制备方法。采用D或L-脯氨 酸为原料，先与三甲基基氯硅烷反应将氮和羧酸同时保护成硅酯，随后再与苯基格氏试剂 反应，酸水解脱保护后得到二苯基脯氨醇。接着再与三卤化硼反应后，烷基锂试剂进攻，反 应结束醋酸淬灭后蒸馏，加入正己烷或正庚烷回流，趁热过滤降温析晶，再次过滤后得到手 性CBS催化剂纯品。
[0006] -种手性CBS催化剂的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤： 第一步:控制反应温度在-10°C至10°C，将脯氨酸、2.0-5.0当量有机碱和溶剂混合，滴 加2.0-2.5当量三甲基氯硅烷，反应完毕后，蒸干反应液，加入甲苯后，过滤掉反应过程中产 生的盐，滤液蒸干后直接用于下步反应； 第二步:将上述第一步产物加入四氢呋喃中，冷却至-10°C至(TC，缓慢滴加入2.0-3.0 当量苯基格氏试剂，反应结束后，加入盐酸淬灭反应，过滤得到类白色固体，加入5-15%氢氧 化钠调PH=IO-12，二氯甲烷萃取后蒸馏，正庚烷打浆，过滤得到手性二芳基脯胺醇； 第三步:将上述第二步产品白色固体，加入溶剂和2.0-3.0当量有机碱溶解后，控制反 应温度-10°C至0°C，缓慢加入1.0-1.1当量三卤化硼，反应结束后，蒸干反应液，加入甲苯过 滤掉反应生成的盐，滤液蒸干后直接用于下步反应； 第四步:将上述第三步产物加入无水醚溶剂中，冷却至-10°C至(TC，缓慢滴加入1.0-?. 2 当量烷基锂，反应结束加入醋酸后 ，将溶剂蒸馏至干， 加入正己烷或正庚烷，升温至回 流，趁热密闭硅藻土过滤，滤液氮气保护下降温至-l〇°C至O°C，析出白色晶体，密闭过滤后， 得到手性CBS固体产品，根据需要可以配置成不同的溶液形式。
[0007] 进一步地，在上述技术方案中，第一步和第三步中，溶剂均选自二氯甲烷或1，2-二 氯乙烷。
[0008] 进一步地，在上述技术方案中，第一步和第三步中，有机碱均选自三乙胺、二异丙 基乙基胺或吡啶。
[0009] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，脯氨酸选自D型或L型，D型和L型对应第 二步和第四步产物手性分别为R构型和S构型。
[0010]进一步地，在上述技术方案中，第三步中，三卤化硼选自三氯化硼或三溴化硼。
[0011 ]进一步地，在上述技术方案中，第四步中，无水醚溶剂选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基 四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。
[0012] 进一步地，在上述技术方案中，第四步中，烷基锂选自甲基锂、乙基锂、正丙基锂、 环丙基锂、正丁基锂或仲丁基锂。
[0013] 进一步地，在上述技术方案中，第四步中，不同溶液形式选自甲苯、四氢呋喃或二 氯甲烷溶液。
[0014] 发明有益效果： 本工艺采用廉价易得的原料，将硼酸的制备与产物合成结合起来，缩短了反应步骤，简 化了操作，整个制备过程中手性中心无消旋化。
[0015] 本工艺通过简单结晶即可得到白色晶状产品，根据需要可以配置成甲苯、四氢呋 喃或二氯甲烷溶液等多种形式使用，满足了不同的市场需求。
[0016] 【具体实施方式】： 实施例1:
第一步:在反应瓶内，依次加入L-脯氨酸（115g，lmol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲 烷（1600mL)，冷却至-5°C至5°C，滴加三甲基氯硅烷（239g，2.2mo 1)，反应完毕后，蒸干反应 液，加入650mL甲苯后，过滤掉反应过程中产生三乙胺盐酸盐，滤液蒸干后直接用于下步反 应； 第二步:将上述第一步产物加入850mL四氢呋喃中，冷却至-10°C至(TC，缓慢滴加入2M 苯基氯化镁（I. IL，2.2mol)，反应结束后，加入15%盐酸水溶液调ΡΗ=1-2，过滤生成的类白色 固体，加入15%氢氧化钠调PH=10-12，二氯甲烷（1500mL)萃取四次后，合并有机层，无水硫酸 镁干燥，蒸馏有机层，650mL正庚烷打浆，过滤得到200g白色晶状固体S-二苯基脯胺醇， HPLC:99.2%； 第三步：将上述S-二苯基脯胺醇（20(^，0.79111〇1)，加入二氯甲烷（18001^)和三乙胺 (177g，1.75mol)溶解后，控制反应温度-10°C至0°C，缓慢加入三溴化硼（205g，0.82mol)，反 应结束后，蒸干反应液，加入820mL甲苯过滤掉反应生成三乙胺氢溴酸盐，滤液蒸干后直接 用于下步反应； 第四步:将上述第三步产物加入二乙氧基甲烷中，冷却至-10°C至(TC，缓慢滴加入3.OM 甲基锂(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反应结束加入醋酸中和后，将溶剂蒸馏至 干，加入840mL正庚烷，升温至回流，蒸馏出约40-50mL正庚烷后，趁热密闭硅藻土过滤，滤液 惰性气体保护下降温至-l〇°C至(TC，搅拌后析出白色晶体，密闭过滤后，得到169g产品S-MeCBS，四步总收率61%，GC: 98.3%，HNMR: >97%,加入455mL甲苯配置成IM甲苯溶液。
[0017] 实施例2:
第一步:在反应瓶内，依次加入D-脯氨酸（115g，lmol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲 烷（1600mL)，冷却至-10°C至_5°C，滴加三甲基氯硅烷（239g，2.2mol)，反应完毕后，蒸干反 应液，加入650mL甲苯后，过滤掉反应过程中产生三乙胺盐酸盐，滤液蒸干后直接用于下步 反应； 第