氧化电位不同的两种酚的电化学偶联的制作方法
【专利说明】氧化电位不同的两种齡的电化学偶联
[0001] 下述发明设及用于使氧化电位不同的两种酪偶联的电化学方法。本发明还设及可 W例如通过电化学偶联制备的新型双酪。
[0002] 术语酪在本申请中作为类属术语使用，因此也包括经取代的酪。氧化电位不同的 两种酪因此也必须是不同取代的。
[0003] 两种不同的酪的直接偶联迄今仅通过电化学途径描述：Sartori等人J.化g. Chem. 1993, 58, 7271-7273。在此使用氧化剂，如化CI3、VOCI3、对-苯酿、Cu化2或 2, 3-二 氯-5,6-二氯基-1，4-苯酿（DDQ)并在添加AlCls的情况下实施偶联。
[0004] Sartori等人描述的方法的缺点是需要干燥溶剂和隔绝空气。此外，使用大量氧化 剂，其中一些有毒(例如DDQ)。在反应过程中，出现有毒副产物，其必须W复杂的方式与所需 产物分离并W昂贵的方式清除。
[0005] 迄今，只成功实施和描述了相同的酪通过电化学途径的偶联=Kirste等人化em. Elur.J. 2011，17,14164-14169;Kirste等人Org.Lett.，第 13 卷，第 12 期，2011;Kirste 等人Chem.化r.J. 2009,15,2273-2277。
[0006] 在不同分子的电化学偶联中出现的问题在于，反应物通常具有不同的氧化电位 其结果在于氧化电位较低的分子具有比氧化电位较高的分子更高的向阳极释放电子 (e)和向例如溶剂释放H+离子的倾向。可通过能斯特方程计算氧化电位也： 公化=+ (0. 059/") *lg([0x]/[Red]) 用于氧化反应的电极电位（=氧化电位） :标准电极电位A转移的电子数 仍x7:氧化形式的浓度 /Tfe办:还原形式的浓度。
[0007] 如果将上述文献中引述的方法用于两种不同的酪，其结果是主要形成具有较低氧 化电位的分子的自由基，其随后与自身反应。获得的明显主要的主产物因此是由两种相同 的酪形成的双酪。
[000引在相同分子的偶联中没有出现运一问题。
[0009] 下述发明的目的是提供一种电化学方法，其中具有不同氧化电位的酪可W互相偶 联，且由两种不同的酪形成的双酪的产率高于通过文献中已知的电化学方法可实现的产 率，即高于由两种不同的酪更选择性地制备的双酪的产率。
[0010] 此外，应合成新型双酪。
[0011] 通过根据权利要求8的方法解决该目的。
[0012] 根据通式（I)至（III)之一的化合物：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R\ Rin、Rll、r12、r13、rM、r16、r18、r19、r20、r21、r24选自；-H、-烧 基、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基； RS、R15、R"是-烷基. 尺1、於、护、护3选自：-山-烷基； 且如果R3是-Me,则R1和R2不同时为-H。
[0013] 烷基表示具有1至10个碳原子的非支化或支化的脂族碳链。该碳链优选具有1 至6个碳原子，特别优选1至4个碳原子。
[0014] 芳基表示优选具有最多14个C-原子的芳族(控类-)基团，例如苯基-(Oft-)、 糞基-(Cl化-)、蔥基-(CmH9-)，优选苯基。
[0015] 在本发明的一个实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、护、Rl°、护、r12、r13、沪、r16、r18、r19、 R2°、R2\R24选自：-H、-烷基、-0-烷基、-0-芳基。
[0016] 在本发明的一个实施方案中，R2、R3、R4、R5、R6、Rl°、护、r12、r13、rM、r16、r18、r19、 护°、护1、护4选自：-山-烷基。
[0017] 在本发明的一个实施方案中，R呀PR5是-H。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，R3和R6是-烷基。
[0019] 在本发明的一个实施方案中，Rii是-0-烷基。
[0020] 在本发明的一个实施方案中，R"是-烷基。
[0021] 在本发明的一个实施方案中，r19是-烷基。
[0022] 除运些化合物外，还要求保护可用于制备例如上述化合物的方法。
[0023] 用于制备双酪的电化学方法，其包含下列方法步骤： a) 将溶剂或溶剂混合物和导电盐装入反应容器中， b) 将具有氧化电位II的第一酪添加到该反应容器中， C)将具有氧化电位I铅引的第二酪添加到该反应容器中，其中： I佑?之I〉I原7|，并且I佑-I佑7| =IA引，其中相对于第一酪过量添加 第二酪， 并选择所述溶剂或溶剂混合物W使A巧3 10mV至450mV， d) 将两个电极引入所述反应溶液中， e) 对该电极施加电压， f) 使第一酪与第二酪偶联W产生双酪。
[0024] 方法步骤a)至d)在此可WW任何次序实施。
[00巧]本发明的一个子方面在于，可通过运两种酪的氧化电位差（IAi^l)控制该反应 的产率。
[0026] 本发明的方法解决了 一开始提到的问题。
[0027] 为了有效进行该反应，两个反应条件是必需的： -具有较高氧化电位的酪(第二酪）必须过量添加，和 -运两种氧化电位的差值（IAi^l)必须在特定范围内。
[0028] 如果不满足第一个条件，形成的主产物是通过第一酪的两个分子偶联形成的双 酪。
[0029] 如果IA引太小，产生太多的通过第二酪的两个分子偶联形成的双酪副产物。
[0030] 如果相反，IA引太大，则需要过高程度过量的第二酪，运使该反应不经济。
[0031] 对于本发明的方法，不是强制性必须知道运两种酪的绝对氧化电位。知道运两种 氧化电位的相互差值就足够了。
[0032] 本发明的另一子方面在于，可通过所用溶剂或溶剂混合物影响运两种氧化电位的 差值（IAI)。
[0033] 例如，可通过溶剂/溶剂混合物的适当选择，将运两种氧化电位的差值（IA引） 移入所需范围中。
[0034] 如果W1，1，1，3, 3, 3-六氣异丙醇（HFIP)作为基础溶剂，可W例如通过醇的添加 来提高过小的IAi^l。相反，可W通过水的添加来降低过大的IAI。
[0035] 进行的反应程序示于下图中：
[0036] 首先，具有较低氧化电位的化合物A向阳极释放电子。由于该正电荷，化合物A变 成极强的酸并自发解离出质子。由此形成的自由基随后与相对于化合物A过量存在于该溶 液中的化合物B反应。通过该偶联形成的双酪AB自由基向阳极释放电子和向溶剂释放质 子。
[0037] 如果酪B未过量添加，酪A自由基将与第二个酪A自由基反应产生相应的双酪AA。
[0038] 借助本发明的方法，首次可WW良好产率使具有不同氧化电位的酪电化学偶联。
[0039] 在该方法的一个变型中，导电盐选自碱金属、碱±金属、四（Ci-Ce-烷基）锭、 1,3-二（Ci-C厂烷基）咪挫鐵或四（Ci-C厂烷基）鱗盐。
[0040] 在该方法的一个变型中，导电盐的反荷离子选自硫酸根、硫酸氨根、烷基硫酸根、 芳基硫酸根、烷基横酸根、芳基硫酸根、面素离子、憐酸根、碳酸根、烷基憐酸根、烷基碳酸 根、硝酸根、四氣棚酸根、六氣憐酸根、六氣娃酸根、氣离子和高氯酸根。
[0041] 在该方法的一个变型中，导电盐选自四（Ci-Ce-烷基）锭盐，且反荷离子选自硫酸 根、烷基硫酸根、芳基硫酸根。
[0042] 在该方法的一个变型中，至少W第一酪的两倍量使用第二酪。
[0043] 在该方法的一个变型中，第一酪与第二酪的比率为1:2至1:4。
[0044] 在该方法的一个变型中，第一酪或第二酪具有-0-烷基。
[0045] 在该方法的一个变型中，选择溶剂或溶剂混合物W使IA^I为20mV至400mV， 优选为30mV至350mV。
[0046] 在该方法的一个变型中，反应溶液不含氣化的化合物。
[0047] 在该方法的一个变型中，反应溶液不含过渡金属。
[0048] 在该方法的一个变型中，反应溶液不含具有非氨原子的离去官能团的底物。
[0049] 在所要求保护的方法中，可W在偶联位置处省去除氨原子外的离去基团。
[0050] 在该方法的一个变型中，反应溶液不含有机氧化剂。
[0051] 在该方法的一个变型中，第一酪和第二酪选自：Ia、扣、Ila、1扣、Ilia、inb:
其中R2、R3、R4、R5、R6、护、Rin、Rll、r12、R"、沪、r16、r18、r19、r20、r21、r24选自；-H、-烧 基、-0-烷基； RS、R15、R"是-烷基. R\R9、R22、R23选自；-H、-烷基， 且下列组合在此可行： 第一酪 IaIbIIaIIbIIIaIIIb 第二酪 IbIaIIbIIaIIIbIlia。
[0052] 烷基表示具有1至10个碳原子的非支化或支化的脂族碳链。该碳链优选具有1 至6个碳原子，特别优选1至4个碳原子。
[0053] 芳基表示优选具有最多14个C-原子的芳族(控类-)基团，例如苯基-(Oft-)、 糞基-(Cl化-)、蔥基-(Cl化-)，优选苯基。
[0054] 在该方法的一个变型中，如果R3是-Me,则R嘴R2不同时为-H。
[0055] 下面通过实施例和附图更详细阐述本发明。
[0056] 图1显示可用于进行上述偶联反应的反应装置。该装置包含儀阴极（1)和由娃上 的棚渗杂金刚石（BDD)制成的阳极巧）。可W借助冷却夹套（3)冷却该装置。此处的箭头 指示冷却水的流向。用特氣隆塞子（2)封闭反应空间。通过磁力揽拌棒（7)混匀反应混合 物。在阳极侧，用螺旋夹错（4)和密封件（6)封闭该装置。
[0057] 图2显示可用于W更大规模进行上述偶联反应的反应装置。该装置包含两个玻璃 法兰巧'），通过其经由螺旋夹错（2'）和密封件压紧由涂覆有棚渗杂金刚石（BDD)的载体材 料或本领域技术人员已知的其它电极材料制成的电极（3'）。可经由玻璃套管（r)对反应 空间配备回流冷凝器。通过磁力揽拌棒（4'）混匀反应混合物。
[005引在图3中，绘制对位取代基的氧化电位AEex对于所添加的甲醇量的依赖性。
[0059] 在图4中，绘制间位取代基的氧化电位AE。对于所添加的甲醇量的依赖性。
[0060] 在图5中，绘制2, 4-二取代的酪的氧化电位AE。,对于所添加的甲醇量的依赖性。 [006。在图6中，绘制3, 4-二取代的酪的氧化电位AE。,对于所添加的甲醇量的依赖性。
[0062] 分析 传谱法 在来自公司必acAerej"-絶洗^G皿W《仿，D化en的硅胶60M(0. 040-0. 063mm)上用 1. 6己的最大压力进行经由"快速色谱法"的制备液相色谱分离。在来自公司iferc左化'aA Darmsta化的硅胶Ge化ranSi60 (0. 063-0. 200mm)上进行未加压的分离。用作洗脱剂的 溶剂（乙酸乙醋(工业级)、环己烧(工业级））预先在旋转蒸发器上通过蒸馈提纯。
[0063] 对于薄层色谱法（DC)，使用来自公司ifertA做Darmsta化的PSC成品板硅胶 60F254。根据所用洗脱剂混合物给出Rf值。为了使DC板染色，使用姉-憐钢酸-溶液作 为浸溃剂。姉-憐钢酸-试剂：在200毫升水中5. 6克憐钢酸、2. 2克四水合硫酸姉（IV)和 13. 3克浓硫酸。
[0064] 气相色谱法（GC/GCMS) 借助来自公司捕化日本的气相色谱仪GC-2010进行产物混合物和纯物质的气相 色谱检验（6〇。在来自公司^折'知打^TfecAnoiwieA美国的石英毛细管柱册-5 (长度：30 米；内径：0. 25毫米；共价键合的固定相的薄膜厚度：0. 25微米；载气：氨气；注射器溫度： 250°C;检测器溫度：310°C;程序："hard"方法：开始溫度50°C1分钟，加热速率：15°C/ min,最终溫度290°C8分钟）上进行测量。借助与来自公司捕