实施液滴膨胀的系统和方法
【专利说明】
[0001 ] 相关申请和用于参考的弓I入
[0002] 前述的申请，文中引用的或其审查过程中的所有文献（"申请引用文献"），以及在 申请引用文献中引用或参考的所有文献，以及文中引用或参考的所有文献（"文中引用的 文献"），以及在文中引用的文献中引用或参考的所有文献，连同任何制造商的说明、描述、 产品技术规格书，以及用于文中提及或文中参考引入的任何文献中提及的任何产品的产品 文件，由此均以参照的方式引入到文中，并可在本发明的实践中采用。具体来说，所有参考 文献以参见的方式引入，就如每个个别的文献是专门地和单独地表明要以参见的方式被引 入。
技术领域
[0003] 本发明涉及微流体学的技术领域。更具体来说，本发明涉及用于增大液滴体积的 微流体装置。
【背景技术】
[0004] 微流体学过程可使用液滴作为执行化学或生物反应的反应容器。在如此的过程 中，该过程通常被称作液滴微流体学，通过将另外的流体引入到液滴内，如此过程可理想地 增大液滴的体积。该能力允许液滴的内含量得到很大稀释，这是控制液滴内物种浓度所希 望的，并能够将一个液滴的内含量进一步分隔或划分为多个液滴，以便于操作或检测。
[0005] 例如，为了在一个或多个液滴内进行简单的生化酶化验，可通过注射将酶分子和 酶底物引入到液滴内，其后进行孵化，通常是光学检测步骤。在某些情形中，可能希望将初 始液滴分为许多个液滴。在这些情形中，初始液滴大小可以是很小，这样，当划分液滴时，生 成的液滴体积不足以维持过程的进行。
[0006] 对此的一个解决方案是，通过将液体皮升尺寸的体积添加到液滴（例如使用皮可 注射方法）来提高液滴的尺寸（例如，Abate等人的文章"使用皮可注射器采用微流体学的 高通量注射"，PNAS(2010)，卷107,页码19163-19166)。然而，皮可注射的巨大挑战是，难于 将液滴体积增大到其初始体积的两倍以上。在另一实例中，液滴合并要求形成体积远大于 初始液滴的液滴，以便与初始液滴的注射相同步，这在技术上是富有挑战的程序。尽管皮可 注射（picoinjection)解决了同步问题，但它不能将液滴体积增大到其初始体积的两倍以 上。因此，需要一个可提供的和有效的系统、方法和套件，来使液滴体积增大到其初始体积 的许多倍，以提高基于液滴的微流体学的特性和适用性。
[0007] 以下的本发明提供一个系统、方法和套件来使液滴体积（因此尺寸）相对于其初 始体积增大，从而导致提高基于液滴的微流体学的特性和适用性。
[0008] 本申请中对任何文献的引用或认同并不承诺如此的文献作为现有技术可提供给 本发明。
【发明内容】
[0009] 本发明总的涉及用于实施液滴膨胀的系统。本发明系统的一个实施例涉及实施液 滴膨胀的微流体装置，其中，液滴体积增大到大于其初始体积，由此，稀释存在于液体中并 且乳化的物种的浓度（若有的话）。微流体装置可包括至少一个让液滴流过的微流体通道。 微流体装置还可包括至少一个流体储器，该流体储器包括用于流过一个或多个微流体通道 的液滴膨胀的流体（"膨胀流体")。至少一个流体储器中的每个还可包括至少一个膨胀器， 其中，每个膨胀器可包括一个或多个膨胀器喷嘴，其中，每个膨胀器喷嘴可在被称作"膨胀 接口"的区域处与微流体通道交界。流体储器还可包括一系列直列式（in-line)膨胀器，其 中，每个膨胀器可包括一个或多个膨胀器喷嘴，其中，每个膨胀器喷嘴可在相应膨胀接口处 与微流体通道交界。微流体装置还可包括干扰装置，以干扰微流体通道内流动的液滴和膨 胀器内流体之间的至少一部分接口，导致将相对受控的流体体积膨胀到液滴内，因此，相对 于膨胀前的液滴体积，增大了液滴体积。
[0010] 本发明还涉及实施液滴膨胀的方法，该方法包括如前描述的并要在文中进一步描 述的微流体装置。
[0011] 本发明还涉及套件，该套件包括如前描述的并要在文中进一步描述的微流体装置 和实施液滴膨胀的试剂。
[0012] 因此，本发明的目的在本发明范围内不包括任何先前已知的产品、制造该产品的 过程，或使用该产品的方法，使得申请人保留权利并由此披露任何先前已知的产品、过程或 方法的放弃的主张。还要指出的是，本发明并不意图包括纳入本发明范围之内的任何产品、 过程或产品的制造或使用该产品的方法，它们不满足USPT0(35U.S.C. § 112,第一段落）或 EPO(EPC的条款83)的书面描述和生效要求，这样，申请人保留权利并由此披露任何先前描 述的产品、制造产品的过程或使用该产品的方法的放弃的主张。
[0013] 应该指出的是，在本披露中，尤其是在权利要求书和/或段落中，诸如"包括"、"已 包括的"、"包括着"等的术语可具有归属于其在美国专利法中的含义；例如，它们的含义可 以是"包含"、"已包含的"、"包含着"等；以及诸如"基本上正由…组成"和"基本上由…组成" 的术语具有归结于其在美国专利法中的含义，例如，它们允许元件不明确地引用，但排除现 有技术中已发现的或影响本发明基本的或新颖特征的那些元件。
[0014] 以下详细描述披露了上述的和其它的实施例，或从以下详细描述中会明白这些实 施例，并且详细描述包括了这些实施例。
【附图说明】
[0015] 借助于示例给出了以下详细描述，但详细描述并不意图将本发明只限制在所描述 的特殊实施例，结合附图可最好地理解以下详细描述。
[0016] 图1A-B示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的一个实施例的实 例，其包括单对的电极和膨胀器，该膨胀器包括单个膨胀器喷嘴。
[0017] 图2示出示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的一个实施例的实 例，其包括一系列膨胀器，其中，每个膨胀器包括单个膨胀器喷嘴并与其自身的一对电极相 关联。
[0018] 图3A-D示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的一个实施例的各个 方面的实例，图示出膨胀器喷嘴的横截面几何形状以及相对于微流体通道的不同定位。
[0019] 图4A-D示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的一个实施例的各个 方面的实例，图示出膨胀器喷嘴相对于微流体通道的不同位置和角度。
[0020] 图5A-C示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的实施例的实例，图 示微流体通道的膨胀以适应液滴的膨胀，其中，该膨胀可呈各种形状的形式，例如，对称的、 非对称的、线性的、坡度的，或数值上成指数增长的。
[0021] 图6A-C是根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的实施例的显微图，其 包括带有多个喷嘴的单个膨胀器和单个电极对。
[0022] 图7示出根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的实施例的实例，其包括 单个膨胀器，膨胀器包括多个膨胀器喷嘴，其中，利用多个电极对来形成较大的电场。
[0023] 图8A-C是根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的实施例的在实施液滴 膨胀的操作中的时间系列的显微图，该微流体装置包括带有单个膨胀器喷嘴的单个膨胀器 以及单个电极对。
[0024] 图8D是显示该微流体装置操作中膨胀到液滴内的体积分布图。
[0025] 图9A-C是根据本发明的用来实施液滴膨胀的微流体装置的一个实施例的实例的 时间系列的显微图，该微流体装置包括带有多个膨胀器喷嘴的单个膨胀器。
[0026] 图9D是显示该微流体装置操作中膨胀到液滴内的体积分布图。
【具体实施方式】
[0027] 本发明总的涉及用来实施液滴膨胀的微流体装置，其中，液滴体积相对于其初始 体积增大。如文中使用的"微流体装置"是这样的装置：其能够使装置在很小规模上对液 体或气体流体实现确定性功能，很小的规模通常是在体积上测量的，例如，毫升（mL)、微升 (yL)、纳升（nL)、皮升（pL)或毫微微升（fL)的体积，和/或是诸如毫秒（mm)、微米（ym) 或纳米（nm)的物理尺度。功能可包括混合、分裂、分拣、加热等等。微流体装置可包括一个 或多个作为传输装置的微流体通道，该装置将液滴、流体和/或乳状液从一点传输到另一 点，微流体装置通常为_、ym或nm级别的均勾的横截面。
[0028] 在本发明的一个实施例中，微流体装置包括液滴流过的至少一个微流体通道。如 文中使用的术语"液滴"意指在具有任何形状的连续态内隔离的亲水态或疏水态，任何的形 状例如是但不限于圆柱形、球体形和椭圆球形，以及弄平的、伸展的或不规则形状等。根据 本发明产生的一个或多个液滴可用来实施化学反应，其包括但不限于：用作执行化学反应 的反应容器；共同地包括元件库，该元件库包括但不限于：寡核苷酸探头库；或用于光学应 用中的聚焦激光的透镜。
[0029] 通过正压或负压源的作用、例如加压的或排空的空气储器、注射栗、重力或离心 力，液滴流过微流体通道，其中，压力源包括任何流体或流体的组合，其包括但不限于：任何 气体或气体组合（例如，空气、氮气、二氧化碳、氩气等），或任何液体或液体组合（例如，水、 缓冲剂、油等），这样，液滴流过或涌流过微流体通道，液滴在这里被称作"流动液滴"或"涌 流液滴"。微流体通