确定阻塞件位置的组合体和方法与流程

本发明申请是基于申请日为2013年7月10日，申请号为201380036504.2，发明名称为“确定阻塞件位置的组合体和方法”的专利申请的分案申请。

本发明涉及用于确定药物输送装置中容器内的阻塞件的位置的组合体和方法。

背景技术：

药物输送装置(如注射器或安瓿)通常包括由药用玻璃制成的空心圆柱体，所述药用玻璃是惰性的，对其中存储的药物(如胰岛素)具有耐化学性。所述容器通过位于圆柱体的一端的阻塞件或塞子密封，所述阻塞件或塞子可沿圆柱体的纵向轴线移动以推动药物并迫使其从出口端排出，所述出口端可以通过可刺破的薄膜密封。所述阻塞件和所述可刺破的薄膜通常由人造橡胶制成，使得确保限定压力状况下的机械密封性和长期的抗细菌渗透性。

当自动定量输药时，可能希望例如通过检测容器中的阻塞件的位置来检测容器中药物的量。因此，可以针对给定的药剂容器几何形状和给定的阻塞件纵向位置计算容器中药物的剩余量。这允许例如在机电胰岛素笔中自动药剂配量。

技术实现要素：

本发明的目的是提供改进的组合体和改进的方法，用于确定药物输送装置中容器内的阻塞件位置。

上述目的根据权利要求1的组合体和根据权利要求11的方法来实现。

本发明的优选实施例在从属权利要求中给出。

根据本发明，用于确定药物输送装置中的阻塞件相对于容器的位置的组合体包括：声源，其构造成发射声信号；声传感器，其构造成检测声信号；处理单元，其用于控制声信号源和处理检测到声信号以用于确定与阻塞件的位置有关的声信号的特性。

根据本发明，用于确定药物输送装置中的阻塞件相对于容器的位置的方法包括以下步骤：

-从声源发射出声信号，

-通过声传感器检测所发射的声信号引起的声信号，

-通过处理单元处理检测到的声信号，用于确定与阻塞件的位置有关的声信号的特性。

在本发明的一个实施例中，所述声源对准以通过所述容器的近侧开口朝向所述阻塞件发射声信号，其中处理单元构造成控制所述声源以发射编码的(例如，脉冲化的或调制的)声波，并确定与所述位置有关的所检测到的声波的延迟或相移。

测量方法是基于对于在介质(例如，空气)中传播的声波的确定。利用所述方法，可以通过测量延迟或相移来确定距离。声学测量方法受温度和空气湿度影响，这是由于这些干扰量影响声速。因此，通过提供用于获取温度和空气湿度的各自传感器并在计算距离时考虑这些参数，所述组合体和方法可以得到改善。

所述声波可以是超声波，其对人类是不可听见的，使得避免打扰用户。所述声波也可以在可听见的频带中。

所述声源和所述声传感器可以分开设置，或集成在声音转换器中，所述声音转换器可操作地切换为用作所述声源或所述声传感器。

在另一个实施例中，所述声源可以对准以发射声信号到共振体中，所述共振体通过阻塞件的位置限定在一个空间维度中，其中所述处理单元构造成用于在预定的频率范围内改变所发射声信号的频率，其中所述处理单元构造成用于检测对于共振体特有的与所述位置有关的共振频率的谐波。

共振体形成振荡系统，根据孔脱管定理，其共振频率对于共振体的大小和几何形状是特有的。如果以共振频率激励孔脱管，则形成驻波，使得共振频率的振幅增加，并且可通过声传感器(例如麦克风)测量到。

测量方法通过测量共振体中声波引起的共振来确定距离。声学测量方法受到温度和空气湿度的影响，这是由于这些干扰量影响声速。因此，通过提供用于获取温度和空气湿度的各自传感器并在计算距离时把这些参数考虑在内，所述组合体和所述方法可以得到改善。

所述共振体可以至少部分地限定在容器的近端内。

通常情况下，未使用的容器的阻塞件可位于容器里的非常近端处或仅仅是非常短的距离，使得根本没有共振体或仅提供非常小的共振体。这将导致非常高的共振频率，其可能在声源和/或声传感器的范围之外。为了即使在阻塞件位于容器的非常近端的情况下仍允许使用共振测量方法，将具有与所述容器实质上相同或正好相同的内径的管体部分布置与容器相邻的近端，以使得存在共振体而与阻塞件的位置无关。

预定的频率范围可以选择为与声源的线性频率响应的范围至少一部分匹配。

在一示例性实施例中，声源可以受控，以发射频率范围从0到10khz的声波。然而，也可选择处于可听见或不可听见范围中的其他频率范围。

如果声源在预定的频率范围内具有非线性的频率响应，则声源和声传感器可能需要至少在预定的频率范围内进行强度校准，以补偿该非线性。

用于确定阻塞件相对于容器的位置的组合体可以用在药物输送装置中，所述药物输送装置具有：容器，其限定药物的腔室；阻塞件，其近侧地界定所述腔室，并使药物从所述腔室离开。

如本文中使用的，术语“药物”(drug)或“药剂”(medicament)”意指含有至少一种药学活性化合物的药物配制剂，

其中在一个实施方案中，所述药学活性化合物具有多至1500da的分子量并且/或者是肽、蛋白质、多糖、疫苗、dna、rna、酶、抗体或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述药学活性化合物的混合物，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物对于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症，诸如糖尿病性视网膜病(diabeticretinopathy)、血栓栓塞病症(thromboembolismdisorders)诸如深静脉或肺血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome，acs)、心绞痛、心肌梗死、癌症、黄斑变性(maculardegeneration)、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿关节炎是有用的，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症(诸如糖尿病性视网膜病)的肽，

其中在又一个实施方案中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人胰岛素类似物或衍生物、胰高血糖素样肽(glp-1)或其类似物或衍生物、或艾塞那肽-3(exendin-3)或艾塞那肽-4(exendin-4)或它们的类似物或衍生物。

胰岛素类似物例如甘氨酸(a21)、精氨酸(b31)、精氨酸(b32)人胰岛素；赖氨酸(b3)、谷氨酸(b29)人胰岛素；赖氨酸(b28)、脯氨酸(b29)人胰岛素；天冬氨酸(b28)人胰岛素；人胰岛素中，脯氨酸在b28位置被天冬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、缬氨酸或丙氨酸取代，赖氨酸在b29位置可以被脯氨酸取代；丙氨酸(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素和des(b30)人胰岛素。

胰岛素衍生物例如b29-n-myristoyl-des(b30)人胰岛素；b29-n-palmitoyl-des(b30)人胰岛素；b29-n-myristoyl人胰岛素；b29-n-palmitoyl人胰岛素；b28-n-myristoyllysb28prob29人胰岛素；b28-n-palmitoyl-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-myristoyl-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-palmitoyl-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-palmitoyl-υ-glutamyl)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(n-lithocholyl-υ-glutamyl)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-carboxyheptadecanoyl)人胰岛素。

艾塞那肽-4意指例如exendin-4(1-39)，其是具有下述序列的肽：h-his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2。

艾塞那肽-4衍生物例如选自下述化合物列表：

h-(lys)4-despro36,despro37exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)5-despro36,despro37exendin-4(1-39)-nh2,

despro36exendin-4(1-39),

despro36[asp28]exendin-4(1-39),

despro36[isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14,isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39)；或

despro36[asp28]exendin-4(1-39),

despro36[isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14,isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39),

despro36[met(o)14trp(o2)25,isoasp28]exendin-4(1-39),

其中基团-lys6-nh2可被结合于艾塞那肽-4衍生物的c端；

或下述序列的艾塞那肽-4衍生物

despro36exendin-4(1-39)-lys6-nh2(ave0010),

h-(lys)6-despro36[asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2,

desasp28pro36,pro37,pro38exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2,

h-desasp28pro36,pro37,pro38[trp(o2)25]exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2,

desmet(o)14asp28pro36,pro37,pro38exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-lys6-despro36[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-lys6-nh2,

h-desasp28pro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25]exendin-4(1-39)-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-nh2,

despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2,

h-(lys)6-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(s1-39)-(lys)6-nh2,

h-asn-(glu)5-despro36,pro37,pro38[met(o)14,trp(o2)25,asp28]exendin-4(1-39)-(lys)6-nh2；

或前述任一种艾塞那肽-4衍生物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

激素例如在roteliste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophysishormones)或下丘脑激素(hypothalamushormones)或调节性活性肽(regulatoryactivepeptides)和它们的拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素(follitropin)、促黄体激素(lutropin)、绒毛膜促性腺激素(choriongonadotropin)、绝经促性素(menotropin))、somatropine(生长激素(somatropin))、去氨加压素(desmopressin)、特利加压素(terlipressin)、戈那瑞林(gonadorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)。

多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形式，和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparinsodium)。

抗体是球状血浆蛋白质(～150kda)，也称为免疫球蛋白，其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链，所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(ig)单体(仅含有一个ig单元)；分泌的抗体也可以是具有两个ig单元的二聚体如iga、具有四个ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleostfish)的igm、或具有五个ig单元的五聚体如哺乳动物的igm。

ig单体是“y”形分子，其由四条多肽链组成；两条相同的重链和两条相同的轻链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸；每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键，链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸，并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如，可变或v、恒定或c)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠，其中两个β片层创建一种“三明治”形状，该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。

哺乳动物ig重链有五种类型，表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型；这些链分别可以在iga、igd、ige、igg、和igm抗体中找到。

不同的重链的大小和组成是不同的；α和γ含有大约450个氨基酸，δ含有大约500个氨基酸，而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区，即恒定区(ch)和可变区(vh)。在一个物种中，恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的，但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有容纳三个串联ig域的恒定区，和用于增加柔性的绞链区；重链μ和ε具有容纳四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同b细胞生成的抗体中是不同的，但其对于由单个b细胞或单个b细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并容纳单个ig域。

在哺乳动物中，有两种类型的免疫球蛋白轻链，表示为λ和κ。轻链具有两个连续的域：一个恒定域(cl)和一个可变域(vl)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链，它们总是相同的；在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链，或是κ或是λ。

如上文详述的，虽然所有抗体的大体结构非常相似，但是给定抗体的独特性质是由可变(v)区决定的。更具体地说，可变环--其在轻链(vl)上和重链(vh)上各有三个--负责结合抗原，即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(complementaritydeterminingregions，cdrs)。因为来自vh和vl域的cdr都对抗原结合位点有贡献，所以是重链和轻链的组合，而不是其中单独一个，决定最终的抗原特异性。

“抗体片段”含有如上限定的至少一个抗原结合片段，并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(fab)，每个片段含有一个完整l链和大约一半h链。第三个片段是可结晶片段(fc)，其大小相似但容纳的是两条重链的羧基末端的那一半，并具备链间二硫键。fc含有糖、补体结合位点、和fcr结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条fab和铰链区的单一f(ab')2片段，其包括h-h链间二硫键。f(ab')2对于抗原结合而言是二价的。f(ab')2的二硫键可以裂解以获得fab'。此外，可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scfv)。

药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如hcl或hbr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子，例如na+、或k+、或ca2+，或铵离子n+(r1)(r2)(r3)(r4)的盐，其中r1至r4彼此独立地为：氢、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c6-c10芳基、或任选取代的c6-c10杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"remington'spharmaceuticalsciences"17.ed.alfonsor.gennaro(ed.),markpublishingcompany,easton,pa.,u.s.a.,1985中及encyclopediaofpharmaceuticaltechnology中描述。

药学可接受溶剂合物例如水合物。

本发明进一步的适用范围基于下文给出的详细描述将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体例子仅为本发明的优选实施例说明，通过详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员而言是显而易见的。

附图说明

本发明将从下面给出的详细描述和附图中得到更加全面地理解，描述和附图仅通过图示的方式给出，因此并非是限制本发明，其中：

图1是具有用于确定阻塞件位置的超声波发射器-传感器-组合体的药物输送装置的示意性纵向部分；

图2是具有用于基于共振确定阻塞件位置的声源和声传感器的药物输送装置的示意性纵向部分；

图3是示出声传感器依据声信号的频率检测到的声音信号的振幅的图；

图4是示出取决于阻塞件位置的共振频率的图；和

图5是示出取决于阻塞件位置的共振频率的频移的图。

在所有附图中，对应部件标有相同的附图标记。

具体实施方式

图1是药物输送装置1的示意性纵向部分。药物输送装置1包括圆柱体容器2，其限定药物的腔室3。腔室3在近侧由阻塞件4限定，阻塞件4可在容器2里平移，用于通过可布置在容器2远端的排出喷嘴(未示出)使药物从腔室3离开。设计为超声波发射器-传感器-组合体的声源5和声传感器6布置为：通过测量超声波发射器-传感器-组合体5、6与阻塞件4之间的距离，确定阻塞件4相对于容器2的位置。因此，超声波发射器-传感器-组合体5、6应在位置上相对容器2固定。超声波发射器-传感器-组合体5、6以人类听不到的频率(例如，在20khz到400khz之间的范围内)操作。超声波发射器-传感器-组合体5、6包括声源5(也称为发射器)和声传感器6(也称为接收器)。在一示例实施例中，超声波发射器-传感器-组合体5、6布置为声音转换器，用于最小化占用空间。声音转换器可以作为声源5操作，用于发射编码的(如脉冲化的或调制的)超声波u，并且在经过预定的时间窗后切换到作为声传感器6操作。在这个时间窗内，编码的超声波u碰到被测装置，即阻塞件4，其反射超声波u使其被传感器6检测到。然后，处理单元10确定检测到的超声波相对于发射的超声波u的延迟或相移。时间窗和声速确定超声波发射器-传感器-组合体5、6与阻塞件4之间的必须调整的最小距离。对于示例性的400khz的测量频率，最小距离约为20mm。

处理单元10可控制声源5和声传感器6以及对超声波u进行编码、处理检测到的超声波和确定所述距离，所述处理单元10可以同样地集成在超声波发射器-传感器-组合体5、6中。

图2是具有用于基于共振确定阻塞件4的位置的声源5和声传感器6的药物输送装置1的示意性纵向部分。药物输送装置1包括圆柱体容器2，其限定药物的腔室3。腔室3在近侧由阻塞件4界定，阻塞件4可在容器2里平移，用于通过可布置在容器2远端的排出喷嘴(未示出)使药物从腔室3离开。声源5和声传感器6被布置成用于确定阻塞件4的位置。

图2中的阻塞件4示出在容器2内的一位置，使得从容器2内的阻塞件4近端地限定填充有空气的共振体7。阻塞件4的位置可以通过测量此共振体7内声波导致的共振加以确定。共振体7形成振荡系统，根据孔脱管定理(thelawsofkundt’stube)，其共振频率特征对于共振体7的大小和几何形状是特有的。如果孔脱管以共振频率受到激发，则形成驻波8，使得共振频率的振幅增加并可通过声传感器6(例如麦克风)加以测量。

声源5可以通过处理单元10控制，以波动通过限定的频带，即发射出具有在这一频带内变化的频率的声波。声传感器6获取的声波可以在处理单元10内被分析，以用于确定最大振幅并由此确定共振频率。图3是示出声传感器6依据声源5发射到共振体7内的声信号的频率所检测到的声信号的典型振幅谱|x(f)|的图。振幅|x(f)|在共振频率fk处有最大值。然后，阻塞件4的位置可以通过等式(1)确定：

其中c是空气中的声速，l是圆柱体共振体7的长度，k是谐波指数。

通常，未使用的容器2中的阻塞件4位于容器2内的非常近端处或仅仅非常短的距离，使得根本没有共振体7或仅提供非常小的共振体7。这将导致非常高的共振频率fk，其可能超出声源5和/或声传感器6的范围。为了即使在阻塞件4位于容器2的非常近端处的情况下仍容许使用共振测量方法，具有与容器2的内径本质上相同或正好相同的管体部分9布置为在近端与容器2相邻，使得存在共振体7，而无论阻塞件4的位置如何(参照图2)。在一示例性实施例中，管体部分9具有10mm的长度。

图4是示出取决于阻塞件4相对于容器2的近端的位置x的共振频率fk的图。图4图示了：基础共振频率或一次谐波f1(x)，其中k＝1；二次谐波f2(x)，其中k＝2；三次谐波f3(x)，其中k＝3；四次谐波f4(x)，其中k＝4。

图5是示出位置x以0,1mm变化时取决于阻塞件4的位置x的共振频率fk的频移δf的图。

在图5中可看出，阻塞件4相对容器2近端的非常小的距离或位置x处，例如，x＝5mm，阻塞件4的两个位置x之间的一次、二次、三次和四次谐波f1(x)、f2(x)、f3(x)、f4(x)的共振频率的变化δf1(x),δf2(x),δf3(x),δf4(x)是相对大的。然而，根据等式(1)，变化量δf1(x),δf2(x),δf3(x),δf4(x)随着阻塞件4的距离或位置x越高而减小。

在一示例性实施例中，用于确定阻塞件4的位置x的方法以基础频率f1(x)进行。声源5在从0到10khz的频率范围上发射声波。为了实现均匀的强度，声源5应至少在目标频带内具有线性频率响应。声传感器6获取共振体7内的声音的能量振幅，其由处理单元10存储并分配给各自的频率f。如果产生的频率与共振频率f1(x)匹配，则发生共振，使得导致声传感器6检测到增强的能量信号(参照图3)。

上述组合体和方法可以应用于测量用以配量液体(例如药物)的玻璃安瓿之类的容器内的填充水平。

上述组合体和方法容许减少所需空间和部件的数量，从而改善操控。

参考标识列表

1药物输送装置

2容器

3腔室

4阻塞件

5声源

6声传感器

7共振体

8驻波

9管体部分

10处理单元

c声速

d远端方向

δf频移

f频率

fk共振频率

f1(x)基础共振频率，一次谐波

f2(x)二次谐波

f3(x)三次谐波

f4(x)四次谐波

k谐波指数

l长度

p近端方向

u超声波

x位置

|x(f)|振幅谱