样品测试盒以及使用样品测试盒的分析物测试系统的制作方法

样品测试盒以及使用样品测试盒的分析物测试系统
1.本发明总体上涉及使用横向流动测试条检测样品液体中的一种或多种分析物，并且包含用于所述分析物的样品测试盒，以及使用所述样品测试盒的分析物测试系统。
2.使用采用横向流动测试条的基于免疫测定的装置(通常也称为横向流动装置或lfd)检测样品液体中的分析物是众所周知的。许多这些基于免疫测定的装置包含包覆已知类型的细长横向流动测试条的刚性外壳。一种这类基于免疫测定的装置在us 9,833,783中有所描述，并且包括在内部形成有至少一个细长通道的盒，用于将细长横向流动测试条定位在其中，所述细长横向流动测试条被定向成一端与液体流动通道进行液体连通。提供液体接收空隙作为用于接收样品液体的入口并且在至少一个细长通道上游的位置处与流动通道进行液体连通。样品液体由用户用移液管移取到液体接收空隙中，并在重力作用下输送以接触与液体流动通道进行液体连通的测试条的端部。一旦与测试条的端部接触，液体就通过毛细流动沿着元件横向地流动，并且其中的任何分析物或其复合物或测试条中的一些其他试剂与结合在测试条的分析区域的一个或多个测试区的合适的捕获剂相互作用，从而产生可检测的信号。分析区域的检查可以通过在视觉上或用读取器进行来确定液体中分析物的存在。控制区也可以包含在分析区域中并类似地检查以确定测试条的正确操作或帮助定量测定液体中的分析物。
3.根据本发明的第一方面，提供了一种样品测试盒，其包括：入口，入口用于将样品液体引入到样品测试盒中；以及一个或多个细长通道，每个细长通道用于接收细长横向流动测试条并且每个细长通道配置有与入口进行液体连通的第一端；其中样品测试盒还包括一体式机械输送系统，所述一体式机械输送系统适于产生从入口的外部并到一个或多个细长通道中的每一个的第一端的样品液体流。一体式机械输送系统允许以可控方式将样品液体引入到接收在(一个或多个)细长通道中的每个横向流动测试条，使得可以控制和/或以可重复的方式自动化引入的样品量和流速之一或两者，并且可以同时启动使用多个测试条的多路复用测试。这类样品测试盒可以由基本上未经培训的操作员使用，操作员引起的错误的可能性降低。
4.在一些实施例中，流动通道包括储集器，如可以由井和/或吸水性材料提供的，其定位成与一个或多个细长通道中的每一个的第一端进行液体连通。这具有以下优点，即可以保留足够体积的液体以供位于一个或多个细长通道中的横向流动测试条吸收，而无需在盒中提供连续流。
5.在一些实施例中，输送系统包括活塞泵，其具有与入口进行流体连通的可变容积泵室。
6.在一些实施例中，上覆于与接收在其中的横向流动测试条的分析区对应的一个或多个细长通道中的每一个的至少一部分的样品测试盒的壁的至少一区段适于允许光辐射透射进出分析区。这准许通过对横向流动测试条的光学询问来检测感兴趣的分析物。
7.根据本发明的第二方面，提供了一种分析物测试系统，其包括：外壳；读取系统，优选光学读取系统；和一个或多个保持器；其中一个或多个保持器中的每一个被配置成将如前述权利要求中任一项所述的样品测试盒可释放地定位在读取位置中，在所述读取位置
处，读取系统对准所有的一个或多个细长通道以准许对位于一个或多个细长通道中的每个测试条的询问以测试样品中分析物的存在，例如通过在透射、反射或无源(比方说荧光)或有源(比方说电化学发光)之后在每个测试条的分析区域处检测光生成。
8.在一些实施例中，读取系统是光学读取系统，其包括自身的光源和位于每个保持器内部的自身的光学检测器。这准许保持器移动，如保持器旋转进出外壳，同时维持光学读取系统的对准，使得可以在保持器的不同位置进行询问。
9.在一些实施例中，分析物测试系统还包括致动器机构，其适于与位于保持器中的样品测试盒的输送系统接合并且致动输送系统以产生液体流。
10.在一些实施例中，每个保持器在内部保持自身的致动器机构。
11.在一些实施例中，致动器可以包括电马达，并且在其他实施例中，致动器可以包括卷绕弹簧驱动的马达，其中，有用地，弹簧可以通过将样品测试盒放置在保持器中或将保持器放置在外壳中的动作来卷绕。
12.本发明的这些和其他特征和优点现在将附图的图式中所示的示例性实施例进行进一步描述，并且将从这些示例性实施例中变得显而易见，其中：
13.图1示出了样品测试盒的第一实施例；
14.图2示出了适合用于图1的样品盒中的已知类型的细长测试条；
15.图3示出了具有图1的样品测试盒的分析物测试系统；
16.图4示出了图3的分析物测试系统的保持器；
17.图5示出了根据图3的分析物测试系统的致动器的操作；
18.图6示出了致动器的另一实施例；和
19.图7示出了输送系统的另一实施例。
20.如在本说明书(包含权利要求)中所用，除非上下文另外明确指示，否则单数冠词“一个/种(a)”；“一个/种(an)”和“所述”包含复数。短语“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”或类似短语的使用不会改变上述内容的一般性。
21.根据本发明的样品测试盒2的实例在图1中示出。样品测试盒2包括：入口4，其具有可从外部接入的开口6，样品液体可以通过所述开口6传递到盒2中；一个或多个(示出了4个)细长通道8，用于将相应的细长横向流动测试条10(此处示出了一个)保留在其中；和机械输送系统12，其被制成盒(2)的组成部分。
22.适合用于本发明的样品测试盒2中的细长横向流动测试条10的实例在图2中示出并且具有通常已知的构造。细长横向流动测试条10包括具有下游端202和上游端203的刚性细长支撑件201。用于接收样品液体的样品垫204附连到支撑件201，在其上游端203近侧，而废物垫205附连到支撑件201，接近其下游端202。探针垫206附连到支撑件201，与样品垫204物理接触，并且可释放地保持探针元件，所述探针元件被设计成与样品液体中的特定分析物结合并随其流动。多孔膜207附连到支撑件201并且在探针垫206和废物垫205之间延伸并接触探针垫206和废物垫205。多孔膜207具有分析区208，其由一个或多个测试区(示出一个，209)和一个或多个控制区(示出一个，210)组成。每个测试区209包括一个或多个在空间上限定的测试区域(此处示出三个，209a、209b、209c)，这些测试区域可以是设置在多孔膜207上的条带或点，每个区域固定地保持相同或不同的特定识别元件(如适配体、受体蛋白片段或抗体)，它们被选择与样品液体中的特定分析物结合。每个控制区210包括一个或多
个在空间上限定的控制区域(此处示出一个，210a)，其可以是设置在多孔膜207上的条或点，每个区域固定地保持亲和配体，所述亲和配体通常结合最初含在探针垫206中的探针元件。通常，在使用中，样品垫204充当海绵以保持过量的样品液体。一旦样品垫204被浸泡，样品流体就将从样品垫204流到探针垫206中，探针元件可释放地存储在所述探针垫206中。样品流体，其包含与探针结合的分析物，通过毛细作用从探针垫206并沿着细长多孔膜207流动以到达测试区209，在所述测试区209中特定测试区域209a、209b或209c的探针元件结合并捕获与探针结合的分析物中至少一些。剩余的液体继续在细长多孔膜207中流动以到达控制区210(其在液体沿着测试条10的流动方向上放置在测试区209的下游)，在所述控制区210中捕获并结合液体中剩余的探针元件并且提供测试正确地工作的指示。液体继续在细长多孔膜207中流动，直到它到达充当废物储集器的废物垫205。
23.应了解，在不脱离要求保护的本发明的情况下，可以采用其他已知类型的横向流动测试条，例如，可以采用通常如上所述的横向流动测试条，其中可以省略样品垫204、探针垫206和废物垫205中的至少一个。
24.再次考虑图1，导管14将入口4连接到每个细长通道8的第一端16，并为样品液体提供从开口6外部到每一个端部16的液体通路。在本实施例中，提供连接到导管14和通道8的第一端16的储集器18。储集器18向每一个第一端16提供共同的液体源，以供横向流动测试条10吸收，所述横向流动测试条10保留在相应的细长通道8中并且定向成其样品接收端(此处是样品垫204)朝向其所保留在的细长通道8的第一端16定位。在一些实施例中(如图1所示)，吸水性材料20可以设置在储集器18中或设置为储集器18，用于维持样品液体与(一个或多个)样品垫204接触。导管14还将第一端16(此处被示为经由储集器18的连接)连接到机械输送系统12。机械输送系统12操作以产生从开口6的外部、通过样品测试盒2并至少进入储集器18的样品液体流，以便提供样品液体源，以供各自位于相应的细长通道8中的一个或多个细长横向流动测试条10吸收。应了解，为了使用样品测试盒2，样品测试盒2的所有细长通道8都含有测试条10不是必需的。此外，每个测试条10具有相同数量的测试区域209a、209b、209c和/或控制210a区域或者不同测试条10的每个测试区域209a、209b、209c具有相同的识别元件不是必需的。在一些实施例中，保持在样品盒中的多个测试条中的每一个可以仅包括一个测试区域，但每个测试区域都保持不同的识别元件。因此，使用同一样品测试盒可以容易且简单地测试多种分析物。
25.在本实施例中，机械输送系统12由活塞泵组件组成，所述活塞泵组件包括：布置成与导管14的一端进行流体连通的泵室22；和具有第一端26的活塞24，所述第一端26可滑动地与泵室22的内壁22a接合，以与其界定可变容积流体接收空间28。还提供了活塞24的第二端30，其可从样品测试盒2的外部接入。
26.在一些实施例中，可变容积流体接收空间28的最大容积(即当活塞24处于最大延伸时)被选择为大致等于填充储集器18所需的液体体积。以这种方式，引入到样品测试盒2中的样品液体的量可以被限制为(一个或多个)测试条10的正确操作所必需的量，而不会将液体抽吸到样品接收空间28中。
27.当测试条10被接收在其中时，上覆于一个或多个细长通道8中的每一个的与横向流动测试条10的分析区208对应的至少一部分8a的样品测试盒2的部分被构造成准许测试条10的外部光学检查，具体地说测试条10的分析区208的外部光学检查。在本实施例中，此
部分由透明壁区段32提供。仅借助于实例，透明壁区段32可以延伸以还覆盖导管14、储集器18和细长通道8的整个长度。在将(一个或多个)细长横向流动测试条10插入到(一个或多个)对应的通道8中之后，透明壁区段32可以永久地结合到盒以形成不透流体的覆盖物。因此，可以构造一次性的、单次使用的样品测试盒2。这至少简化了流动导管14的形成，其不再构造为穿过固体材料的孔，现在可以更简单和准确地构造为由单独的壁区段32覆盖的通道。
28.在其他实施例中，透明壁区段32可以形成为窗口，所述窗口基本上仅覆盖(一个或多个)细长通道8的将上覆于(一个或多个)测试条10的(一个或多个)分析区208的部分8a，或者在将(一个或多个)测试条10装载到(一个或多个)细长通道8后，可以完全省略，并且提供实心壁区段34以覆盖流动导管14、(一个或多个)细长通道8和储集器18。在这类实施例中，孔口36形成在实心壁区段34中以上覆于(一个或多个)细长通道8的与(一个或多个)分析区208对应的部分8a并且提供(一个或多个)分析区208的外部光学检查。在一些实施例中，透明壁区段32可以作为结合到(一个或多个)横向流动测试条10中的每一个的覆盖物的一部分提供。
29.现在将参考图3和图4中所含的图示来描述适合与上述样品测试盒2一起使用的分析物测试系统38。分析物测试系统38包括：外壳40，其具有形成在其中的多个狭槽42(此处三个)；读取系统48；以及用于将数据输入到系统38中和/或从系统38接收数据的用户界面44。用户界面44此处被示为包括显示器，有用的是触摸显示区域44a，以及用户可以通过其与系统38交互的小键盘区域44b。在一些实施例中，用户界面44可以完全或部分地并入在如智能手机或平板计算机的智能装置中。分析物测试系统38可以由外部电源(例如市电电源)；内部电源(如电池)或这两者选择性地供电。光学读取器(未示出)可以有用地并入到外壳40中并且可以被配置成读取条形码或qr码，所述条形码或qr码与盒2相关联并且可以持有或指向与要由容纳于所述盒2中的一个或多个测试条10执行的一个或多个测试相关的信息。这类信息可用于分析物测试系统38中以控制系统38的某些部件的操作，以便提供特定于样品测试盒2的测试方案。
30.狭槽42各自适于可释放地接收样品测试盒2并将其保持在读取位置中，在所述读取位置处，光学读取系统48在光学路径中与(一个或多个)细长通道8的与接收在其中的(一个或多个)横向流动测试条10的(一个或多个)分析区208对应的(一个或多个)部分8a对准。在本实施例中，每个狭槽42适于保留(有用地可释放地)保持器50，所述保持器50又适于可释放地接收样品测试盒2并将其保持在空腔或狭槽51中，使得样品测试盒2被保持在保持器50内部的读取位置中在狭槽51中。在其他实施例中，一个或多个狭槽42中的每一个可被配置成直接接收和保持样品测试盒2。
31.为了提供对本发明的分析物测试系统38的更佳理解，图3示出了完全插入到其对应的狭槽42中并保留在其中的第一保持器50a；部分地插入到其对应的狭槽42和空狭槽42中的第二保持器50b，其中在本实施例中可以看到一对引导槽52中的一个。所有槽42都填充有保持器50以便使用分析物测试系统38不是必需的。
32.在一些实施例中，如图3所示，当保持器(比方说50a)完全插入到狭槽42中的对应一个中时，样品测试盒(比方说2a)的入口(比方说4a)的开口端(比方说6a)可以浸没在样品瓶56中的样品液体54中。当保持器(比方说50b)在对应的狭槽42中旋转时，入口(比方说4b)
的对应开口端(比方说6b)可以移动以准许移除小瓶56(以及它含的任何样品液体54)，例如在可能采用不同的分析方式的其他分析仪中使用剩余的样品液体54，同时横向流动分析仍在进行中。
33.在一些实施例中，如图3和图4所示，保持器50可以设置有向外突起的销58，其与空狭槽42的引导槽52接合并且此处可以在其中旋转以允许保持器(比方说50b)插入到外壳40中和从外壳40中移除。在一些实施例中，保持器(比方说50b)在狭槽中的旋转允许保持在保持器50b中的样品盒2b的开口端6b移动到与样品液体接触和不接触，并且从而促进样品瓶的引入用于样品测试。
34.形成本发明的分析物测试系统38的一部分的保持器50的实例在图4的截面中示出并且等同于图3中所示的保持器50a、50b。样品测试盒2还通过虚线结构在图4中示出，以便在其完全位于保持器50中时示出其相对于保持器50的部件的位置。
35.本实施例的保持器50容纳光学读取系统48和致动器机构60。在其他实施例中，光学读取系统48和致动器机构60之一或两者可位于保持器50外部并容纳在分析物测试系统38的外壳40内。
36.在一些实施例中，在保持器50中提供至少一个电连接器59a以与位于外壳40的狭槽42中的对应连接器59b界接，并且从而按需要建立数据、控制信号和电力连接。无线通信单元，如已知的蓝牙
tm
或支持wifi的单元，可以包含在保持器50中，用于向和从保持器50无线传输数据(包含来自光学读取系统48的数据和/或控制信号)。
37.在一些实施例中，至少一个电连接器可以包括电缆连接器，所述电缆连接器设置有接口(如插座)以与在外壳40内终止的电缆的对应接口(如插脚)配合。
38.在一些实施例中，温度调节器61也容纳在保持器50中。例如，温度调节器61可以包括珀尔帖(peltier)加热器/冷却器元件或电阻加热元件，在一些实施例中，连同温度传感器，并且可以用于在测试之前对样品液体进行温育。温度调节器61有用地对经由接口59a发送的控制信号做出响应，以将样品盒2(或其相关部分)维持在预定温育温度持续预定时间。这类控制信号可以响应于从温度传感器接收到的信号(当存在时)而生成。
39.读取系统48是本领域已知的用于读取细长横向流动测试条10的读取系统，并且在本实施例中是光学读取系统48。在其他实施例中，读取系统可以是已知类型的电容或电阻读取器，并且将相应地选择(一个或多个)测试条。光学读取系统48包括光源48a和位于光学路径中的位置(在此实施例在保持器50内部)处的互补检测器48b，以准许对位于保留在保持器50中的样品测试盒2中的(一个或多个)测试条10的(一个或多个)分析区208的光学询问。通常，并且如所已知，光学读取系统操作以检测光学变化，所述光学变化由于在(一个或多个)测试条10中流动的样品液体中的组分与在一个或多个测试区域209a、b和/或c中和在一个或多个控制区域210a中的识别元件之间的相互作用而在(一个或多个)测试条的一个或多个)分析区208中发生。应了解，将光源48a和检测器48b都定位在外壳50内部的优点是准许光学询问的光学路径保持不变，而与保持器50的取向无关，使得可以独立于保持器50的取向来执行检测(甚至当保持器，比方说50b，已经旋转，例如以允许移除小瓶56时)。
40.表示从(一个或多个)分析区208获得的光学信息的来自检测器48b的数据可以例如经由接口59a、59b或经由无线通信单元传输到保持器50外部，以供数据处理器(未示出)接收，所述数据处理器可以容纳在外壳40中；或者可以位于外壳40外部，如位于远程服务器
处，经由有线或无线通信链路与系统38通信；或者可以包括既位于外壳40内部又位于外壳40远处的元件。无论配置如何，通过适当的编程数据处理器适于处理接收到的数据，以检测(一个或多个)分析区208中可能发生的变化，并由此确定样品液体中一种或多种感兴趣的分析物的存在54。然后可以提供此确定的结果以供呈现在分析物测试系统38的显示器44a上。数据处理器还可以适于控制分析物测试系统38的其他元件的操作，如温度调节器61和致动器机构60的控制。
41.致动器机构60可操作以致动保持在保持器50中的样品测试盒2的输送系统12，以引起从入口4的开口端6的外部的样品液体(比方说，保持在图3中所示的小瓶56中的样品液体54)流，以供保持在盒2中的(一个或多个)细长横向流动测试条10的(一个或多个)样品垫204吸收。
42.在一些实施例中，致动器机构60可以包括：臂62，其具有可枢转地安装在可旋转盘66上的第一端64，和棘爪68，其形成第二端70的至少一部分，用于在活塞24的第二端30的表面72处可释放地与输送系统12机械地接合。臂62此处通过弹簧偏置74而偏置朝向活塞24，使得当样品盒2进入保持器50中时，棘爪68正面地接合表面72。在一些实施例中，在保持器50内部还设置马达(未示出)，以向安装有可旋转盘66的轴76赋予旋转移动。在其他实施例中，马达或马达和轴76两者可以位于保持器50的外部、分析物测试系统38的外壳40的内部，以在保持器50完全位于外壳40的对应狭槽42中时接合可旋转盘66。在一些实施例中，突起部78，如销，设置在可旋转盘66上从臂62的第一端64周向移位的位置处。
43.现在将参考图5的图式进一步解释致动器机构60的操作。将样品测试盒2插入到保持器50中(图5(i))，直到入口4的开口6浸没在小瓶56中的样品液体54中并且棘爪68与活塞24的表面72接合(图5(ii))，以将盒2锁定在保持器50中，处于其读取位置。致动器机构60的臂62现在处于或靠近其最高位置并且弹簧偏置74维持棘爪68和表面72之间的正面接触。盘66旋转(图5(iii)中的弯曲箭头)以使臂62沿大致向下的方向移动。这导致活塞24的对应向下移动，造成可变容积流体接收空间28的容积增加并且样品液体54被吸收到样品测试盒2中。盘66的旋转继续并且盘66上的突起部78接合臂62(图5(iv))。此时，可变容积流体接收空间28处于其最大容积并且样品液体54到盒2中的输送完成。现在通常停止旋转并且操作光学读取系统48(或其他已知的读取系统)以在此处以光学方式询问(一个或多个)测试条10以确定已经输送到样品测试盒2中的样品液体54中是否存在分析物。然后盘66的旋转可以继续。突起部78推靠臂62并导致棘爪68从表面72脱离。样品测试盒2现在不再由棘爪68锁定在保持器50中并且可以被移除。
44.在一些实施例中，盘66的旋转速度可以是可变的，以便维持活塞24的恒定线性移动。这对于避免样品液体54中的空化是有用的，空化可能在盒2内的样品液体中产生不希望的气泡。实际上，活塞24的任何期望的线性移动轮廓可以通过对盘66的旋转的适当调节来实现。
45.另一实施例致动器机构80在图6中示出，连同与图1中所示的样品测试盒2的输送系统12等效的输送系统的相关部分一起示出。示出的是活塞泵组件的活塞86的齿形部分84，类似于图1所示的实施例的输送系统12的活塞泵组件。致动器机构80包括安装在马达(未示出)的可旋转轴82上的链轮88。当样品测试盒进入保持器50中时，链轮88接合齿形部分84。链轮88沿一个方向r的旋转引起活塞86的线性移动m以增加活塞泵组件的可变容积流
体接收空间的容积和从样品测试盒的外部对样品液体的吸收。
46.输送系统92的另一实施例在图7中示出，其可以替代图1所示的输送系统12。与图1的输送系统12不同，和如下文将描述，本输送系统92不需要外部驱动马达来维持本发明的样品测试盒内的样品液体流。
47.输送系统92包括：布置成与导管14的一端进行流体连通的泵室94；和具有第一端98的活塞96，所述第一端98可滑动地与泵室94的内壁94a接合，以与其界定可变容积流体接收空间100。活塞96通过不透流体的密封件102离开泵室94进入隔室104，在所述隔室104中其终止于第二端106。第二端106提供不透流体的密封并将隔室104分成弹簧室108和阻尼室110，所述阻尼室110在与第二端106相对的一端112处密封。第二端106设置有多个通孔(示出了一个，106a)，所述通孔在阻尼室110和弹簧室108之间提供液体通路，并且在本实施例中，每一个通孔都由压力敏感的、可破裂的密封件107密封。弹簧室108容纳处于张紧状态的弹簧114并提供偏置力，所述偏置力作用在活塞96的第二端106上以倾向于移动活塞96以使可变容积流体接收空间100增加。阻尼液体116填充阻尼室110并提供液压压力，所述液压压力产生与张紧的弹簧114的偏置力相反但小于偏置力的力。弹簧114和阻尼液体116协作以形成致动器机构。提供闩锁118以可释放地接合活塞96并将其抵抗偏置力保持在静止位置。在本实施例中，闩锁118抵靠活塞96的第二端106的下表面120定位，以防止活塞96移动直到需要将样品液体输送到盒中，并且是可移动的以在本实施例中通过围绕枢轴122旋转而从活塞96脱离。
48.当闩锁118脱离时，活塞96在弹簧114施加的偏置力的影响下移动以压缩阻尼液体116并且液压压力增加。液压压力的增加最终导致密封件107破裂，这又允许阻尼液体流入弹簧室108中，并且发生活塞96的持续受控制移动以增加可变容积流体接收空间100的容积。
49.在其他实施例中，通孔106a和闩锁118被移除，并且可提供可破裂的密封件124(图7中的虚线构造)以至少部分地替换阻尼室110的密封端112。在密封件124破裂时，这在一些实施例中可以手动完成，阻尼液体116可以离开阻尼室110。这导致阻尼液体116施加的反作用力减小，并允许活塞96在弹簧114施加的力的影响下移动。
50.其他实施例可以包含除了活塞泵系统之外的输送系统，例如可以包含蠕动泵系统，所述系统流体地连接到与其集成的样品测试盒的入口，并且所述系统可操作以将液体从盒的外部输送到位于其中的细长横向流动测试条。