一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法与流程

1.本发明涉及仪器分析技术领域，尤其涉及一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法。


背景技术：

2.盐酸氨溴索(又名沐舒坦)是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有很强的祛痰作用，能促使呼吸道表面活性物质的形成，调节浆液性与黏液性物质的分泌，促进代谢，还可改善纤毛运动，增强呼吸道分泌物的消除作用。
3.盐酸氨溴索注射液因起效快且避免了吞咽困难而被临床广泛适用于危重症患者，用量呈逐年递增趋势。近年来，随着药品国际化及国内医药行业对化学药品与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则的深入理解，注射剂产品包装材料对药品质量安全性的影响越来越被人们所发现和重视，并随着检测技术的开发，也发现了诸多因前期包装材料研究不充分，导致因包材选择不合理而造成产品质量存在巨大的安全隐患。
4.目前，盐酸氨溴索注射液与包材相容性研究通常包括药液和包材的相互作用研究，即包材对药液质量的影响以及药液对包材内表面的影响。药液对包材内表面的影响研究通常采用扫描电镜进行观察，而包材对药液质量的影响研究则涉及多个方面，例如药液常规检查项目、迁移元素实验、吸附实验等，在进行检测时需要使用液相色谱仪、质谱仪等仪器对包材中的元素进行分析，检测仪器实验条件的微小变化即会影响结果的准确性，而多次重复实验则会导致工作量增加，成本增加。因此，针对包材对药液质量影响的研究亟需提供一种稳定准确的检测方法。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法，确保相容性研究中的迁移实验测定方法的适用性和可靠性，确保迁移实验测定结果的准确性，为盐酸氨溴索氯化钠注射液包装材料的选择提供依据。
6.为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
7.本发明提供了一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法，包括包材迁移实验和方法学验证。
8.优选的，在上述一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法中，所述包材为中硼硅玻璃安瓿瓶和溴化丁基橡胶塞。
9.优选的，在上述一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法中，所述包材迁移实验检测项目包括27种元素、抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚、软脂酸、硬脂酸、对特辛基苯酚、塑化剂和溴。
10.优选的，在上述一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法中，所述27种元素检测方法为icp
‑
ms法；所述抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚和对特辛基苯酚检测方法为液相色谱法；所述软脂酸和硬脂酸检测方法为气相色谱法；所述塑化剂检测方法为
气相色谱质谱法；所述溴检测方法为离子色谱法。
11.优选的，在上述一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法中，所述方法学验证项目包括检测限、定量限、线性范围、准确度、精密度、专属性和耐用性。
12.优选的，在上述一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法中，所述检测限包括仪器检测限和方法检测限；所述定量限包括仪器定量限和方法定量限；其中，所述仪器检测限按下式计算：
13.仪器检测限＝3.3
×
sd/a；
14.式中：sd为连续进样11次所得cps的标准偏差；
15.a为元素标准曲线的斜率；
16.方法检测限＝仪器检测限；
17.仪器定量限＝10
×
sd/a；
18.方法定量限＝仪器定量限。
19.经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
20.本发明建立迁移元素实验检测方法，并辅以方法学验证，通过检测限、定量限、线性范围、准确度、精密度和耐用性评价，确保了相容性研究中的迁移实验测定方法的适用性和可靠性，也确保了迁移实验测定结果的准确性，为盐酸氨溴索氯化钠注射液包装材料的选择提供依据。
具体实施方式
21.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
22.本发明提供一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法，包括包材迁移实验和方法学验证。
23.优选的，包材包括中硼硅玻璃安瓿瓶和溴化丁基橡胶塞。
24.优选的，包材迁移实验检测项目包括27种元素、抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚、软脂酸、硬脂酸、对特辛基苯酚、塑化剂和溴。
25.优选的，27种元素为li、b、ti、v、cr、mn、co、ni、cu、as、sr、y、zr、cd、sb、ba、ce、hg、pb、al、k、mg、si、fe、zn、pt和ca；检测方法为icp
‑
ms法，具体仪器分析条件包括：
26.采用agilent 7800电感耦合等离子体质谱仪；功率为1550w；辅助气/氩气流量为0.90l/min；雾化气(氩气)流量为1.04l/min；蠕动泵为0.10rps。
27.优选的，抗氧化剂为抗氧化剂bht、抗氧化剂1310、抗氧化剂1010、抗氧化剂330、抗氧化剂1076和抗氧化剂168。
28.优选的，抗氧化剂、硫和2,4
‑
二叔丁基苯酚检测方法为液相色谱法，具体仪器分析条件包括：
29.采用ulimate 3000液相色谱仪；色谱柱为aglient5 tc
‑
c18，4.6*250mm，5μm；柱温为35℃；淋洗程序为甲醇和0.1％乙酸溶液梯度淋洗，具体淋洗程序为0～10min为85％甲醇+15％乙酸溶液，11～24min为100％甲醇，25～30min为85％甲醇+15％乙酸溶液；流速为
1ml/min；检测波长为276nm；进样量为20μl。
30.优选的，软脂酸和硬脂酸为十八烷酸甲酯/硬脂酸甲酯、十六烷酸甲酯/棕榈酸甲酯、硬脂酸(c18：o)和十六酸(棕榈酸)(c16：o)；检测方法为气相色谱法，具体仪器分析条件包括：
31.采用岛津gc
‑
2010plus气相色谱仪；色谱柱为agilent db
‑
35ms 30m*0.25mm*0.25μm；升温程序为120℃保持1min；20℃/min升至200℃保持3min；10℃/min升至280℃保持3min；载气为氮气；流速为1.0ml/min；分流比为5:1；进样口温度为250℃；进样量为1μl，自动进样；fid温度为280℃。
32.优选的，对特辛基苯酚的检测方法为液相色谱法，具体仪器分析条件参见抗氧化剂、硫和2,4
‑
二叔丁基苯酚检测方法。
33.优选的，塑化剂为dibp、dbp和dehp；检测方法为气相色谱质谱法，具体仪器分析条件包括：
34.采用安捷伦8860
‑
5977b气相色谱质谱仪；色谱柱为hp
‑
5ms，30m*0.25mm*0.25μm；升温程序为60℃保持1min；20℃/min升至220℃保持1min；5℃/min升至280℃保持5min；载气为氦气；进样模式为不分流；流速为1.0ml/min；进样口温度为250℃；进样量为1μl，自动进样；传输线温度为280℃；溶剂延迟为6min。
35.优选的，溴的检测方法为离子色谱法，具体仪器分析条件包括：
36.采用ics
‑
1000离子色谱；色谱柱为analytical，4mm*250m；柱温为30℃；进样量为200μl；流动相为5mmol/l氢氧化钾溶液；流速为1.0ml/min；等度洗脱。
37.优选的，方法学验证项目包括检测限、定量限、线性范围、准确度、精密度、专属性和耐用性。
38.优选的，检测限包括仪器检测限和方法检测限；定量限包括仪器定量限和方法定量限。
39.进一步优选的，检测项目27种元素的仪器检测限按下式计算：
40.仪器检测限＝3.3
×
sd/a；
41.式中：sd为连续进样11次所得cps的标准偏差；
42.a为元素标准曲线的斜率；
43.方法检测限＝仪器检测限；
44.仪器定量限＝10
×
sd/a；
45.方法定量限＝仪器定量限。
46.优选的，检测项目的线性范围测定方法为：
47.采用标准物质配制各检测项目的系列工作曲线溶液，按规定的检测方法进样检测，以目标物质在标准溶液中的浓度(x)为横坐标，以目标物的响应值(y)为纵坐标作图，同时采用最小二乘法进行线性回归或者二次方程进行回归，通过相关系数(r)来考察线性范围。
48.优选的，检测项目的准确度测定方法为：
49.通过往各检测项目的样品中添加线性范围内低、中、高三个浓度水平的标准物质，每个浓度水平平行配制3份样品，按照仪器条件检测，计算回收率，回收率(w％)计算公式为：
50.w％＝(m
‑
m0)
÷
m
×
100％
51.式中：
52.m—实测值，单位μg/l；
53.m0—基质含量，单位μg/l；
54.m—添加水平，单位μg/l；
55.测定值＝实测值
‑
基质含量。
56.优选的，检测项目的精密度包括仪器精密度、方法精密度和中间精密度。
57.实施例1
58.本发明提供一种盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材相容性的检测方法，包括包材迁移实验和方法学验证；
59.其中，盐酸氨溴索氯化钠注射液的基本信息为：
60.生产厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司；
61.处方组成：盐酸氨溴索0.03g与氯化钠0.9g；
62.规格：100ml：盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g；
63.储存条件：密闭遮光保存；
64.每日最大用量：200ml；
65.中硼硅玻璃安瓿瓶的基本信息为：
66.生产厂家：山东省药用玻璃股份有限公司；
67.规格：100ml；
68.成分：sio2、al2o3、b2o4、k2o、na2o、fe2o3、ceo2、zno、bao；
69.溴化丁基橡胶塞的基本信息为：
70.生产厂家：江苏华兰药用新材料股份有限公司；
71.规格：φ26；
72.成分：溴化丁基橡胶、煅烧高岭土、硫磺、对特辛基酚醛硫化树脂、氧化锌、氧化镁、氧化镁、炭黑、钛白粉、pet、fep、etfe、ptfe。
73.分析关注阈值(aet)根据人体注射允许日暴露量(pde)结合药物的每日最大使用量计算得出。
74.注射允许日暴露量(pde)来自ich q3d、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》、2008年2月21日emea/chmp颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件(guideline on the specification limits for residues of metal catalysts or metal reagents)、国家食品药品监督管理总局药品评审中心发布的文件以及通过相关毒理学计算的允许最大摄入量，由文献、毒性数据库无法获得浸出物的pde，且又未进行相关的毒性试验时，采用安全性阈值(safety concern threshold，sct)进行评估。
75.盐酸氨溴索氯化钠注射液说明书中指出，注射液规格为100ml:盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g，每日最大剂量不超过60mg，即200ml计算aet：
[0076][0077]
式中：aet—分析关注阈值；
[0078]
pde—各元素每日允许摄入的最大量，μg/天；
[0079]
m—每日最大使用量，ml/天。
[0080]
包材迁移实验检测项目包括27种元素、抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚、软脂酸、硬脂酸、对特辛基苯酚、塑化剂和溴，计算得到的pde和aet值如表1所示。
[0081]
表1迁移实验检测项目的pde和aet值
[0082]
[0083]
[0084][0085]
将盐酸氨溴索氯化钠注射液与包材接触0个月和6个月以及加速6个月，检测包材中迁移出的成分，具体检测项目包括27种元素、抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚、软脂酸、硬脂酸、对特辛基苯酚、塑化剂和溴，结果如表2所示。
[0086]
表2迁移实验检测项目0个月和6个月检测结果
[0087]
[0088]
[0089][0090]
从上表中结果可以看出，通过对0个月和6个月的样品进行了检测项目的定量检测，结果显示各物质均未超过aet值，表明在该条件下，包装材料中的检测项目对药物无明显迁移现象。
[0091]
本发明还对迁移实验中的检测方法进行方法学验证，方法学验证项目包括检测限、定量限、线性范围、准确度、精密度和耐用性，以对迁移实验的检测方法以及结果进行“复检”，确保迁移实验测定方法的适用性和可靠性，也确保迁移实验测定结果的准确性。
[0092]
1、27种元素方法学验证：
[0093]
检测限和定量限通过上述icp
‑
ms仪器分析条件以及计算公式，结果如表3所示。
[0094]
表3 27种元素的检测限和定量限
[0095]
[0096][0097]
由表3可知，27种元素的检测限和定量限低于其aet值，能够满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0098]
线性范围测试结果如表4所示。
[0099]
表4 27种元素的线性范围测试结果
[0100]
[0101][0102]
由表4可知，27种元素的线性范围较宽，相关系数r在0.9995～1.0000之间，能够满足相容性研究测定的要求。
[0103]
准确度按照上述计算公式测得，结果如表5所示。
[0104]
表5准确度测试结果
[0105]
[0106]
[0107][0108]
按照《中华人民共和国药典》(2020年版)第四部中通则9101《分析方法验证指导原则》的要求，本发明27种元素的平均回收率在80.3％～114.6％之间，rsd值均小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性，能够满足相容性测定的要求。
[0109]
仪器精密度测试结果如表6所示。
[0110]
表6 27种元素的仪器精密度测试结果
[0111][0112][0113]
按照《中华人民共和国药典》(2020年版)第四部中通则9101《分析方法验证指导原则》，由表6可知，27种元素的rsd为0.8％～5.5％，本试验rsd值均满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0114]
方法精密度的测定方法为：分别取6份等量样品，添加10倍定量限的目标物质，按建立的方法进行处理样品并进行测定，计算每份样品各元素含量，并计算各元素6次结果的
rsd，结果如表7所示。
[0115]
表7 27种元素的方法精密度结果
[0116][0117]
[0118]
按照《中华人民共和国药典》(2020年版)第四部中通则9101《分析方法验证指导原则》，由表7可知，本发明27种元素的rsd为0.2％～8％，试验结果满足要求，表明方法具有较好的重复性。
[0119]
中间精密度的测定方法为：按照重复性的方法，重新配制6份待测溶液，不同分析人员在不同的时间对中间精密度样品进行测定，分析者a与分析者b方法精密度的数据进行对照分析，同时计算12次检测结果rsd，结果如表8所示。
[0120]
表8 27种元素的中间精密度结果
[0121]
[0122]
[0123][0124]
按照《中华人民共和国药典》(2020年版)第四部中通则9101《分析方法验证指导原则》，由表8得知，27种元素的rsd为0.3％～7.8％，试验结果满足要求，表明本方法具有较好的中间精密度。
[0125]
耐用性测试方法为：对icp
‑
ms的采集时间和采集重复次数进行改变，结果如表9所示。
[0126]
表9 27种元素的耐用性测试结果
[0127]
[0128][0129]
按照《中华人民共和国药典》(2020年版)第四部中通则9101《分析方法验证指导原则》，如表9所示，通过在较小范围内改变仪器条件的方法，各元素的回收率均能满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的耐用性，能够满足相容性测定的要求。
[0130]
2、抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚方法学验证
[0131]
检测限和定量限：取检测项目储备液(1mg/ml)，用常规溶液逐级稀释，按上述仪器分析条件进样，经测定各组分的图区检测限(s/n≈3)和定量限(s/n≈10)，结果为：硫检测
限为0.005μg/ml，定量限为0.01μg/ml；2,4
‑
二叔丁基苯酚、抗氧化剂bht检测限为0.015μg/ml，定量限为0.03μg/ml；抗氧化剂1310、抗氧化剂1010、抗氧化剂330检测限为0.025μg/ml，定量限为0.05μg/ml；抗氧化剂1076、抗氧化剂168检测限为0.05μg/ml，定量限为0.1μg/ml。上述检测限和定量限均低于其aet值，能够满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0132]
线性范围：抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚线性关系如表10所示。由表可知，标准曲线线性关系良好，相关系数r为0.9999～1.0000之间，能够满足相容性研究测定的要求。
[0133]
表10抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚线性关系
[0134][0135]
准确度：通过往样品中添加低、中、高三个浓度水平定量限的标准物质，每个浓度水平平行配制3份样品，按上述回收率公式计算回收率，结果为：
[0136]
抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚的回收率均在105.0％～115.8％之间，rsd值均小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性。
[0137]
仪器精密度：抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚的rsd均在0.25％～1.49％之间，均满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0138]
方法精密度：分别取6份样品，添加的定量限浓度为1ug/ml，进行检测，计算6次结果的rsd，结果为抗氧化剂、硫、2,4
‑
二叔丁基苯酚的rsd均在0.28％～2.33％之间，满足药典要求。
[0139]
中间精密度：按照27种元素中间精密度检测方法，结果为2.00％～4.75％，满足药典要求。
[0140]
耐用性：原始仪器分析条件为：柱温：35℃；流速：1.0ml/min；初始比例：85:15；方法调整1为流速0.9ml/min；方法调整2为柱温30℃；方法调整3为流动相比列83:17；结果表明回收率均在108.20％～116.70％之间，满足药典要求，表明耐用性良好。
[0141]
3、软脂酸和硬脂酸方法学验证
[0142]
检测限和定量限：取软酯酸甲酯、硬脂酸甲酯储备液(1mg/ml)，用正己烷溶液逐级稀释，按上述仪器分析条件进样，经测定各组分的图区检测限(s/n≈3)和定量限(s/n≈10)，结果为：软脂酸检测限为0.474mg/l，定量限为1.896mg/l；硬脂酸检测限为0.476mg/l，定量限为1.906mg/l，上述检测限和定量限低于其aet值，满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0143]
线性范围：软酯酸甲酯：y＝3679.39*x
‑
948.663，r为0.9999；
[0144]
硬脂酸甲酯：y＝3822.02*x
‑
894.265，r为0.9999。
[0145]
结果表明：软酯酸、硬脂酸在浓度0.5～100mg/l下线性关系良好。
[0146]
准确度：通过往样品中添加低、中、高三个浓度水平定量限的标准物质，每个浓度水平平行配制3份样品，按上述回收率公式计算回收率，结果为：软脂酸回收率为97.21％，硬脂酸回收率为94.57％，rsd值均小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性。
[0147]
仪器精密度：软脂酸的rsd为1.41％，硬脂酸的rsd值为2.22％，均满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0148]
方法精密度：软脂酸rsd为5.68％，硬脂酸rsd值为5.64％，满足试验要求。
[0149]
中间精密度：按照27种元素中间精密度检测方法，结果为软脂酸rsd为5.27％，硬脂酸rsd为6.34％，满足药典要求。
[0150]
耐用性：原始仪器分析条件为：进样口温度250℃，流量1.0ml/min；方法调整1为进样口温度260℃，流量1.0ml/min；方法调整2为进样口温度260℃，流量1.2ml/min；方法调整3为进样口温度250℃，流量1.2ml/min。结果表明回收率为90.78％～105.77％，满足药典要求，表明耐用性良好。
[0151]
4、对特辛基苯酚方法学验证
[0152]
检测限和定量限：取浓度约为1.0mg/ml的标准溶液用甲醇逐级稀释，按上述仪器分析条件进样，测定组分的仪器检测限(s/n≈3)和定量限(s/n≈10)，结果为：检测限为0.05μg/ml，定量限为0.1μg/ml，上述检测限和定量限低于其aet值，能够满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0153]
线性范围：精密称取对特辛基苯酚对照品约10mg，置于10ml容量瓶中，用甲醇溶解并定量稀释至刻度，逐级用甲醇稀释得浓度约为0.01μg/ml、0.05μg/ml、0.1μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml、5.0μg/ml、10.0μg/ml、20.0μg/ml的标准溶液；按前述色谱条件分别进样，记录色谱图。以峰面积(y)对浓度(x)进行线性回归计算，得线性回归方程和相关系数，结果为：
[0154]
y＝0.1068x+0.0068，r为0.9999。结果表明：线性关系良好，相关系数r为0.9999，能够满足相容性研究测定的要求。
[0155]
准确度：通过往样品中添加低、中、高三个浓度水平定量限的标准物质，每个浓度水平平行配制3份样品，按上述回收率公式计算回收率，结果为：
[0156]
对特辛基苯酚添加含量分别为0.5μg/ml、0.8μg/ml、1.0μg/ml时，平均回收率分别为99.8％、97.9％、100.0％，rsd值均小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性。
[0157]
仪器精密度：向样品中添加5倍定量限的浓度对特辛基苯酚标准物质，然后测试6次，根据测定结果计算相对标准偏差(rsd)，结果为0.83％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0158]
方法精密度：分别取6份样品，添加一定水平的定量限浓度，进行检测，计算每份样品含量，并计算6次结果的rsd，结果为3.83％，满足药典要求。
[0159]
中间精密度：按照27种元素中间精密度检测方法，结果为0.44％，满足药典要求。
[0160]
耐用性：原始仪器分析条件为：柱温：35℃；流速：1.0ml/min；初始比例：15:85；方法调整1为流动相比列17:83；方法调整2为柱温30℃；方法调整3为流速0.9ml/min；结果表明回收率均在106.02％～118.7％之间，满足药典要求，表明耐用性良好。
[0161]
5、塑化剂方法学验证
[0162]
检测限和定量限：取dbp、dibp、dehp对照品用正己烷溶液逐级稀释制备检测限测定溶液，按照上述仪器分析条件进样，测定得各组分的检测限(s/n≈3)和定量限(s/n≈10)，结果为：dbp、dibp、dehp三种塑化剂检测限均为0.005mg/l，定量限为0.01mg/l，上述检测限和定量限低于其aet值，能够满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0163]
线性范围：dbp：y＝165.036322x
‑
326.303933，r为0.9987；
[0164]
dibp：y＝175.721315x
‑
945.510787，r为0.9992；
[0165]
dehp：y＝42.390692x+94.001354，r为0.9999；表明线性关系良好。
[0166]
准确度：取10.0ml盐酸氨溴索氯化钠注射液，加适量体积正己烷萃取，确保正己烷体积为10ml，收集正己烷层，每个浓度水平平行配制3份样品，进行测定，结果表明：回收率在79.32％～113.40％之间，rsd值均小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性。
[0167]
仪器精密度：取10.0ml盐酸氨溴索氯化钠注射液，加入0.025ml10μg/ml的塑化剂储备溶液，加适量正己烷萃取，确保所加标液体积与正己烷体积为10ml，收集正己烷层，按上述仪器分析条件进样，分别重复测定6次，结果表明：dbp、dibp、dehp的rsd分别为2.71％、2.86％、1.26％，均满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0168]
方法精密度：测得dbp、dibp、dehp的rsd分别为3.09％、3.23％、2.47％，均满足试验要求。
[0169]
中间精密度：按照27种元素中间精密度检测方法，结果为dbp、dibp、dehp的rsd分别为4.59％、5.26％、2.20％，均满足试验要求。
[0170]
耐用性：原始仪器分析条件为：进样口温度250℃，流量1.0ml/min；方法调整1为进样口温度250℃，流量1.2ml/min；方法调整2为进样口温度260℃，流量1.2ml/min；方法调整3为进样口温度260℃，流量1.0ml/min。结果表明回收率为82.22％～109.69％，满足药典要求，表明耐用性良好。
[0171]
6、溴方法学验证
[0172]
检测限和定量限：取浓度约为1.0mg/ml的标准溶液用水逐级稀释，按上述仪器分析条件进样，测定组分的仪器检测限(s/n＞3)和定量限(s/n＞10)，结果为：检测限为50ng/ml，定量限为100ng/ml，上述检测限和定量限低于其aet值，能够满足相容性试验对检测灵敏度的要求。
[0173]
线性范围：y＝1.0357x
‑
26.135，r为0.9981；表明线性关系良好。
[0174]
准确度：回收率为98.58％，rsd值小于10％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的准确性，能够满足相容性测定的要求。
[0175]
仪器精密度：测得溴的rsd为2.77％，满足药典要求，表明所建立的方法具有较好的精密度。
[0176]
方法精密度：测得溴的rsd为2.63％，满足试验要求。
[0177]
中间精密度：按照27种元素中间精密度检测方法，结果为溴的rsd为6.58％，满足
试验要求。
[0178]
耐用性：原始仪器分析条件的流速为1.0ml/min，方法调整1为流速0.9ml/min，方法调整2为流速1.1ml/min，结果表明回收率为100.29％～102.75％，满足药典要求，表明耐用性良好。
[0179]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。