用于家用自助检查血液凝固国际标准化比值(inr)的一次性体外诊断(ivd)装置的制造方法
【专利说明】用于家用自助检查血液凝固国际标准化比值(INR)的一次性体外诊断(IVD)装置
[0001]本发明的标的物为一种用于家用自助检查血液凝固国际标准化比值(INR)的一次性体外诊断(IVD)装置，用于测量无试剂条件下的血液凝固距离，尤其用于确定使用血液吸收材料条件下的国际标准化比值(INR)。专利USP 6759009 (ffai Tak Hoorestown, Nj2002年5月6日)描述了一种水平操作的一次性装置，其中一种试剂与毛细管中流动的一种生物流体接触，形成一种有色凝固物。凝血酶原时间可通过有色凝固物条旁边的刻度读取。TO9406007 (Gradipore 有限公司 1994 年 3 月 17 日)和 TO9832389A1 (Akzo Nobel公司1998年7月30日)的专利文件分别描述了用于测量凝固时间的方法和装置，其中血样和一些多孔材料接触，由于毛细管效应，血样从起点开始以同心(W09406007)或线性(W09600395, W09832389A1)方式扩散。由于凝固，血样无法进一步扩散。扩散程度与凝固时间成正比。在专利W09832389A1中，测量凝固后血清覆盖的距离前，已证明该距离与凝固时间成正比。可通过不同方法确定样品覆盖的距离，例如简单的目测。各个装置的设计确保其可应用于看护场所，例如家庭。
[0002]专利US6759009描述了一种使用相似工作原理的装置，与上述装置中血样在多孔材料中流动不同，在该装置中，血样在测量过程中在带有一种多孔材料的一个毛细管中流动，而该多孔材料有助于去除凝结。
[0003]在上述装置中，血液或血清与一种适当的活化剂混合:在测量带有凝血酶原或等效物质的凝血酶原时间，以及在测量促凝血酶原激酶等的情况下。在一些情况下，测量条亦可包含其他类型的血液凝固蛋白，以提高测量的准确性或发现不同的凝固障碍。
[0004]专利US3951606中的装置可视为一种一次性装置的最简化原型。该装置包括一个带有一个清晰钻孔的单一毛细管，其中血液样品沿毛细管壁滴下，并在凝固前覆盖一定距离，该距离与凝固时间成正比。测量结果可通过毛细管壁上的刻度读取。血液在毛细管入口处与适当的活化剂接触。
[0005]对于用于测量血液凝固的市售装置，目前采用的标准十分严格，例如在至少100次测量中，不得出现错误的测量结果，或者装置必须每次均可识别出错误结果。因此，尚无人成功研制出一种既能实现低成本、批量生产又能符合上述规定的简单装置。即使全世界对家用测量装置的采购需求不断增长，目前市场上尚无此类装置。
[0006]我们的目标是研制出一种适用于迅速确定血液凝固国际标准化比值(INR)的装置，其可改善上述装置的不足，能够识别错误结果，结构简单，造价低廉，生产无需任何复杂技术操作，易于实施和控制，只需极少量测量用血样，可实现批量生产和销售，使用可靠，无需任何特殊技能，确保凝固过程不受人为影响，无需使用任何试剂。为了方便患者测量凝固值，我们提供的测量装置带有不同颜色的标志，例如红色代表较差，浅蓝代表可接受，蓝色和绿色代表较好。
[0007]经过研发，我们得出的结论是，实现上述目标的最简单的方法是使用一种包含一个测量条的装置，该测量条包括至少两层，上层由具有吸收性的材料(例如由结构宽松、类似薄纱的透明纤维制成的纸张)制成，下层包含带有透明光滑表面的较厚的结构坚固的纸板，其中该透明光滑表面由吸收性较低的透明基础材料制成。该两层通过至少端部粘连而连接。采用该设计后，我们在观察多个血样的凝固过程中没有发现该装置的工作出现任何问题，因为在相互连接的双层血液吸收层的边缘面上形成了一个多层毛细管系统，多个其他毛细管同时取代每个被堵塞的毛细管继续发挥作用，保证血液吸收持续进行，直到出现血液凝固。在采用测量条的设计后，我们发现，对于部分血样，血清吸收在血液吸收后持续进行并出现些许褪色，虽然褪色不会影响血液凝固前的血柱长度，但是我们认为这会妨碍非专业人士通过血柱长度来确定国际标准化比值(INR)。
[0008]采用三层测量条设计，其中上层由具有吸收性的材料(例如包含结构疏松的透明纤维的薄纱)，两个下层由带有透明光滑表面的较厚的结构坚固的纸板制成。该两个上层依旧通过距离端部5-5mm处粘连而连接，从而确保血液吸收在持续过程中每层不会因粘结而出现任何障碍。例如，这种粘连可通过使用适当长度的自粘双面胶带来实现。最下部的第三层与两个上层固定，从而确保第三层在滑动时，例如，第三层位于存储器的下端与两个上层中吸收性较弱的低层粘连，一方面第三层的上端比两个上层短5-7mm，接触时不会导致任何固定，从而确保其可以滑动，在血液凝固结束后，包括透明纤维的上层中不会出现血清，另一方面，该三层结构具有足够的坚固性，可以防止出现曲线弯曲，从而防止层间出现隔离，防止堵塞血液吸收。
[0009]如果采用四层测量条设计，上层和下层各由至少两层组成，从而解决误差和纤维不足等问题。
[0010]该测量条安装于该装置内的位置可避免测量条沿低面和高面与该装置保持持续接触，例如，与装置接触的部位相互分离，采用点对点接触或面对面接触，此外沿低面和高面的接触位置不会相互重叠。由于测量条的材料结构的特殊同质性产生的毛细管现象不得受到沿由一种材料结构(不同于测量条的材料结构)制成的装置的接触面产生的不同毛细管现象的影响，这样可以确保在测量条内得到测量所需的统一的血液吸收条件。
[0011]将测量条安装于装置内部最简便的方法是将测量条放在带有肩部的距离片之间，距离片以适当距离凸出该装置的下平面的外部。如果让上平面紧挨下平面，该测量条通过距离芯轴固定于装置，距离芯轴凸出该上平面外部。由于肩部和距离芯轴用于使测量条保持水平并在装置内部保持在给定位置，通过在装置法兰内开设一个支撑槽可以确保该三层测量条的最下层可相对两个上层自由移动。该支撑槽的尺寸(宽、长和高)比测量条的横截面至少多出0.1mm,以确保通过在支撑槽内移动来平衡在凝固过程中测量条由于阻尼而出现的伸长，避免出现任何褶皱或层间分离。
[0012]如果距离片的安装位置较分散，可以通过安装一个嵌入支撑端来防止测量条最下部的第三层的端部从两个上层处向下弯曲。
[0013]本发明是一种用于家用测量血液凝固国际标准化比值(INR)的一次性装置，用于以人工方式(例如服用药物)定期改变血液凝固能力，以持续监测诱发的变化(例如采用抗凝剂来确定血液吸收材料的INR值(国际标准化比值，凝血酶原时间患者/凝血酶原时间控制))，用于测量血液凝固距离的装置包括一个测量条，该测量条与存储箱中的血样接触，与下平面连接，并支撑在距离芯轴和距离片之间，该距离芯轴和距离片凸出两个至少部分透明的平面的外部:下平面和上平面。该装置包括一个暂时挑选的衡量部分，用于读取测量条上INR值刻度旁边的凝固边线，该INR值刻度用于测量血液INR值的变化。用于支撑该测量条的下平面和上平面与水平线的夹角为0〈a《90°。
[0014]在一个优选设计中，上平面从与存储箱对应的端部起至少三分之一的长度为透明。
[0015]在另一个优选设计中，凸出下平面的外部的距离片设置为肩部形状。
[0016]在一个进一步优选设计中，存储箱设有一个显示血液液面的小纸片，所需血液量处标有一条显示血液液面的线。
[0017]本发明的一个重要特征是该测量条包括至少两部分，上层和下层。上层包括有吸收性的一种或多种材料，例如由结构疏松、薄纱状透明纤维制成的有吸收性的纸张等。下层包括带有透明光滑表面的较厚的结构坚固的一个或多个纸板，其中该表面由吸收性较弱的透明基础材料制成。
[0018]该两个部分(上层和至少一个下层)通过