用于可定制的质量控制的数值分配的制作方法
【专利说明】用于可定制的质量控制的数值分配
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本发明申请要求2014年8月25日提交的美国临时专利申请N0.62/041，398的优先权，其通过引用合并于此。
[0003]发明背景
[0004]临床诊断实验室帮助全世界的医疗保健专业人员监测患者的健康和疾病状况。这些实验室利用各种过程来测量从个体患者得到的组织或体液样本中一种或多个分析物的浓度，例如盐、糖、蛋白质、激素、或溶解的气体。测得的分析物浓度与阈值或范围进行比较，其中阈值或范围关于患者所属的种群，在正常和异常浓度之间针对患者进行区分。基于该比较，能够促进附加的测试或者能够对患者进行诊断。
[0005]为了确保分析过程用于进行精确诊断，利用校准器对这些过程进行校准，其中校准器包含某些分析物的已知和/或可重复的浓度。例如，包含不同浓度分析物的一些校准器能够用于构造针对那种分析物的特定仪器的响应曲线。患者样本中分析物的浓度能够随后通过测量样本并沿响应曲线插值而在该仪器上确定。质量控制还能够用于测试由仪器报告的分析物浓度是否随时间不变。仪器能够借助控制而周期性地(例如，每天或每周)测试，并且例如利用Levey-Jennings图或Westgard准则，能够检查所报告分析物浓度的历史分布。如果控制测量显著偏离当前测量值或历史均值，那么可以中断患者样本的测量，直到仪器进行保养或再次校准为止。控制测量能够在各实验室之间共享，以确保当用于检测相同分析物时，相同设计的不同仪器提供一致的结果。
[0006]市售质量控制通常通过将一种或多种分析物加入到包含各种添加剂的基质中来制备，例如稳定剂和抗菌剂。基质能够由处理后的人类体液制造，例如尿液或血清，以确保质量控制和患者样本之间的相似性。当存在多种分析物时，它们能够用于相关医疗状况(例如，针对不同肿瘤的标记)或能够通过相同方法(例如，光度测量)来检测。质量控制通常由双层或三层配置提供，以监测并挑战分析物浓度在判定阈值以上、附近和/或以下的测量过程的性能。质量控制材料设计为稳定且划算的，并且应当提供针对分析物测试结果的各批次间的再现性。
[0007]—旦针对分析物准备了质量控制，可由终端使用者或控制制造商来确定分析物的“回收”或报告的浓度。这种回收特殊于施加控制的仪器或测量过程，并且能够表述为均值或范围。如果是“未经含量测定”控制，终端使用者利用他或她自己的实验室程序或国内或国际公认的协议，例如临床和实验室标准协会文件C24-A33，来确定回收率。这些协议可包括短时间内在仪器上重复进行的测试控制(例如，在两到三周内20个数据点)，以及计算这段时间内测得的回收率的均值和标准差。对于“含量测定”控制，制造商针对一个或多个过程提供控制中包含的所有分析物的预期均值和回收率范围。为了这一目的，控制制造商利用测量过程来测试每个产品批次的足够大的样本，以针对分析物在所提供的每个水平上(FDA指南文献-指向含量测定和未经含量测定的质量控制材料上的考虑文档，草稿发布，1999年2月3日)建立统计学上有效的均值和标准差。在利用控制来监测它们的测试方法的性能之前，终端使用者还能够基于它们自身的协议来建立针对含量测定控制的回收率的均值和范围。
[0008]当利用多个临床诊断测量过程来测试质量控制时，这些过程能够针对相同的分析物产生不同的回收率。这种差异是由于含量测定体系结构、检测技术、或过程中的各种参数的不同或缺失而造成。这种差异难以调和，特别是当对于分析物而言，不存在绝对标准以提供公知的或“真实”的浓度时。因而，单独的回收率范围或与之必须针对每个测量过程来建立，以识别患者样本中分析物的正常和异常浓度。当被认为正常或异常的分析物的浓度变化时，就会使建立这些回收率的任务更加困难。例如，一个患者可以预期为在他或她体液中的浓度高于另一患者，这是由于患者年龄、体重、种族、基本生理状况、或其它因素的不同。因此，为了对于许多患者而言利用多种测量过程进行一致性诊断，针对分析物的这些过程的回收率通常必须建立在多于仅两个或三个分析物水平上。
[0009]不同的诊断过程通常具有针对给定分析物的不同的测量范围，并且在精度、准确度、定量限(L0Q)、检测限(L0D)、或线性度方面呈现性能上的其它差异。因此，这些过程并不负责利用预先加工的质量控制的普通集进行监测。市售的控制，例如来自RandoxLaboratories股份有限公司和Thermo Scientific的那些，并不提供目标分析物，其中需要目标分析物浓度以监测针对那种分析物的所有广泛使用的诊断过程。许多仪器制造商提供他们自己的分析物质量控制，他们的仪器对这些分析物是敏感的。但是针对一种仪器的控制不可用于相互竞争的仪器，同样是由于仪器性能特性或检测技术的不同。此外，来自仪器制造商的可用控制可不包含分析物和目标患者样本中发现的其它组分的特定组合。
[0010]可定制的质量控制在共同待批、共同转让的标题为“Customized QualityControls for Analytical Assays”且于2012年8约24日提交的美国专利申请N0.13/594，227中得到描述，其通过引用合并于此。这些质量控制能够通过溶解一个或多个颗粒来制备，每种颗粒包含液体基质中的一种或多种分析物。通过选择颗粒的数量和基质的体积，能够获得任何所需的分析物浓度。能够将其它所需的组分引入控制中，作为颗粒或基质的一部分。利用足够的颗粒和基质，能够制备对应于两个、三个、或多个目标分析物水平的任意数量的控制。进而能够根据终端使用者需求来制备可定制的质量控制并用于监测任何诊断过程。能够对利用不同过程测量的这些控制的回收率进行比较。
【发明内容】
[0011]本文提供了根据所需的回收率制备分析物的质量控制、评估能够用于测量这种质量控制的测量过程的预计回收率、以及确定分析物的两个或多个测量过程的相对回收率的方法。
[0012]在本发明的第一方面，提供了一种用于制备分析物的质量控制的方法，其中能够利用诊断测量过程来测量质量控制，并且质量控制中的分析物的标称浓度对应于分析物的测量过程的预期回收率(recovery)。该方法包括:通过相关因子来缩放(scale)所需要的回收率以评估质量控制中的分析物的目标标称浓度，其中相关因子取决于之前利用测量过程获得的数据；提供一个或多个包含分析物的固体颗粒(bead)以及基质；确定制备具有分析物的目标标称浓度的质量控制所需的固体颗粒的数量和基质的体积；以及在所述体积的基质中溶解所述数量的颗粒，从而制备分析物的质量控制。
[0013]在一些实施方式中，该方法还包括:指示一个或多个邻近回收率，其中每个邻近回收率在所需要的回收率的至少10%、20%或50%以上或以下；以及利用插值，评估对应于邻近回收率的分析物的标称浓度。
[0014]在该方法的一些实施方式中，通过相关因子来缩放所需要的回收率包括将所需的回收率转化为参考回收率，所述参考回收率是针对分析物的参考测量过程的回收率的评估，并且相关因子取决于先前利用测量过程和参考测量过程所获得的数据。在这些实施方式中，该方法还可以包括:指示参考测量过程的一个或多个邻近参考回收率，其中每个邻近参考回收率在参考回收率的至少10%、20%或50%以上或以下；以及利用插值，评估对应于邻近参考回收率的分析物的标称浓度。
[0015]在本发明的第二方面，提供了一种用于评估分析物的测量过程的预计的回收率的方法，其中分析物出现在质量控制中，并且预计的回收率对应于质量控制中的分析物的标称浓度。
[0016]该方法包括:确定质量控制中的分析物的标称浓度；通过相关因子来缩放标称浓度，其中相关因子取决于先前利用测量过程获得的数据，以得到针对分析物的测量过程的评估的预计的回收率；利用测量过程来测试质量控制，从而获得测量响应；基于测量响应确定针对分析物的测量过程的实际回收率；以及比较预计的回收率与实际的回收率，从而评估针对分析物的测量过程的评估的回收率。
[0017]在本方法的一些实施方式中，通过增加一定数量的包含分析物的固体颗粒至一定体积的基质来制备质量控制，并且质量控制中的分析物的标称浓度是基于颗粒的数量和基质的体积来确定。
[0018]在一些实施方式中，该方法还包括:指示分析物的一个或多个邻近浓度，其中每个邻近浓度是在质量控制中的分析物的标称浓度的至少10%、20%或50%以上或以下；以及利用插值，获得在邻近浓度处的分析物的回收率。
[0019]在一些实施方式中，该方法还包括获得针对分析物的测量过程的回收率范围，其中该范围包括预计的回收率。
[0020]在本方法的一些实施方式中，通过相关因子缩放标称浓度包括:将参考回收率转化为测量过程的预计回收率；所述参考回收率是在质量控制中的分析物的标称浓度下针对分析物的参考测量过程的回收率的评估；以及相关因子取决于先前利用测量过程和参考测量过程所获得的数据。
[0021]根据本发明的第三方面，提供了一种用于确定针对分析物的两个或多个测量过程的相对回收率的方法，其中所述分析物出现在质量控制中。该方法包括:提供包含分析物的一个或多个固体颗粒以及基质；在一定体积的基质中溶解一定数量的固体颗粒以形成质量控制；针对每个测量过程，测试质量控制，从而获得测量响应，以及基于测量响应确定针对分析物的回收率；以及比较测量过程的回收率。
[0022]在本方法的一些实施方式中，比较测量过程的回收率包括计算回收率的比率。
[0023]在一些实施方式中，该方法还包括:形成参考质量控制，其中参考质量控制中的分析物的标称浓度不同于质量控制中的分析物的标称浓度；对于每个测量过程，测试参考质量控制，从而获得参考测量响应，以及基于参考测量响应确定针对分析物的参考回收率；以及比较测量过程的参考回收率。
[0024]在前述方法的各实施方式中，基质能够从一个或多个患者样本中获得。
【附图说明】
[0025]图1是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。
[0026]图2是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。
[0027]图3是示意本文描述的方法的实施方式的流程图。
[0028]图4示出了利用不可定制的质量控制提供的典型数值分配表。
[0029]图5示出了针对可定制的质量控制的分析物标称浓度对分析物颗粒数量的图表。
[0030]图6示出了针对可定制的质量控制的分析物标称浓度对基质体积的图表。
[0031]图7和8示出了用于预测针对T4甲状腺激素的各测量过程的回收率的电子表格。每个电子表格允许终端使用者针对可定制的质量控制输入固体颗粒的数量和基质的体积并针对每个测量过程以μ g/dL和nM接收回收率作为输出。
[0032]图9示出了在可定制的质量控制中针对T4甲状腺激素的各测量过程的预计的回收率的表格。
[0033]图10示出了在可定制的质量控制中针对T4甲状腺激素的“Beckman Access”和其它诊断仪器的测量和预计的回收率。
[0034]图11示出了可用于本发明的各实施方式的计算机系统800的方框图。
【具体实施方式】
[0035]1、介绍
[0036]本方法允许诊断测量过程的终端使用者根据分析物的期望回收率、针对目标分析物制备可定制质量控制。相反的，当该过程用于对已经制备的质量控制进行含量测定时，本方法允许终端使用者预测针对分析物的过程的回收率。所述质量控制可包含一种分析物或许