生物标记物传感器阵列和电路及其使用和形成方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉参考
[0002] 本申请要求2013年3月15日提交的题为"场效应传感器阵列及其形成和使用方 法"的美国临时专利申请系列号61/787, 881的权益，其内容通过引用以不与本发明公开的 内容相冲突的程度纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明一般涉及用于检测物质的传感器阵列和电路。更具体地，本发明涉及适用 于检测各种物质（如化学、生物或放射性物质）的传感器阵列，涉及包含一个或多个阵列的 电路，并涉及形成和使用阵列和电路的方法。
[0004] 背景
[0005] 检测疾病特异性生物标记物如蛋白质、核酸、抗体、肽、PTM、聚糖、碳水化合物、代 谢物、细胞等的传感器系统被愈来愈多地应用于疾病诊断领域。疾病状态一般被认为是由 内源性或外源性因素引发的、在生物分子或细胞水平上触发的异常和紊乱随时间的有理且 通常严谨的进程，并逐渐发展至有害、威及生命的峰态。有鉴于此，或许可以通过检测疾病 特异性生物标记物早期（甚至在症状出现之前）诊断疾病的发生，从而能够进行有效的治 疗干预和护理。由于近来基因组学、蛋白组学、转录组学和代谢组学的进展，已经针对不同 的癌症，糖尿病，自身免疫病如类风湿性关节炎，阿尔茨海默病，和特定感染性疾病如H1N1、 HPV、乙型肝炎/丙型肝炎、HIV、西尼罗河病毒等鉴定到了早期生物标记物。然而，基于生 物标记物检测如PSA测试和乳房造影筛选的现有产品尚不尽完善。这是由于这类产品往往 过度简化了疾病的潜在基础，将少数生物标记物的存在/缺失与疾病最终结果相关联欠准 确，导致假阳性高和/或阴性高，以及过度诊断/漏诊。疾病尤其癌症是复杂并且高度异质， 其具有多种亚型和个体特异性病理，这使得早期诊断成为技术难题。为了解决固有的生物 复杂性，需要更完备的、对生物标记物和其它关键生物分子进行高度多重检测的系统-生 物学方法，由此可提供组织水平、器官水平或整体（患者）水平的疾病状态快照，并提供高 置信度的早期诊断。
【发明内容】
[0006] 本发明的多个实施方式涉及生物标记物传感器阵列和电路。本发明公开的示例 性传感器阵列可应用于（1)疾病筛查、预测：根据患者血液、唾液、血清、血浆、其它体液、 细胞/组织提取物中的生物标记物检测症状前疾病特征，从而预测个体对各种疾病的易感 性，（2)疾病诊断：在确认性测试和监测中检测疾病特异性生物标记物，（3)疾病预后：基于 一段时间采集的诊断数据，对患者的病症区分疾病亚型，包括患者特异性病理和临床表现， (4)个性化治疗：根据患者自身的药物耐受性、医生使用单一药物或药物组合的决定及药 物的患者个体性最优剂量形成个体特异性介入策略，（5)疾病监测：使用治疗后生物标记 物检测对患者进行周期性监测以确定并跟踪对治疗的反应，从而能够及时对不良反应和出 现耐药物性做出反应。本文所述的传感器阵列可用于高灵敏度、高特异性地检测生物分子， 可应用于多重生物标记检测，假阳性低、假阴性低。另外，传感器阵列还可用于高通量无标 药物研发。
[0007] 按照本发明的示例性实施方式，传感器阵列包括一个或多个（例如，多个）传感器 节点，其中各传感器节点包括一个或多个（例如，多个）传感器元件，并且各传感器元件包 括一个或多个传感器装置。各传感器节点可检测生物标记物。多个传感器元件中的第一 传感器元件可产生响应生物标记物的第一电响应，而多个传感器元件中的第二传感器元件 可产生响应生物标记物的第二电响应。在检测生物标记物时使用多个传感器元件来检测相 同的生物标记物并产生不同的电响应，使得能够可靠地检测生物标记物。按照这些实施方 式的多个方面，设置传感器阵列以检测多个生物标记物。例如，可设置传感器阵列的各节 点以检测生物标记物。传感器装置可以是，例如，选自下组的装置：场效应传感器、电化学 传感器、纳米线传感器、纳米管传感器、石墨稀传感器、磁性传感器、巨磁阻传感器、纳米带 传感器、聚合物传感器、电阻式传感器、电容式传感器和电感式传感器。按照这些实施方式 的其它实施例，第一传感器节点包括第一传感器装置，并且第二传感器节点包括第一传感 器装置或第二传感器装置，其中第一传感器装置是第一装置类型而第二装置是第二装置类 型。例如，第一装置类型可以是FET装置，而第二类型可以是电化学传感器或巨磁阻传感器 (GMR)。示例性FET装置包括部分耗尽的传感器、积聚模式传感器、完全耗尽的传感器、反 转模式传感器、亚阈值传感器、P_沟道传感器、η-沟道传感器、本征传感器、互补CMOS传感 器、增强模式传感器和耗尽模式传感器。FET传感器装置的宽度范围可以是lnm至100nm， 100nm至1微米，或1微米至100微米，或100微米至几毫米。FET传感器装置的长度范围 可以是l〇nm至1微米，或1微米至500微米，或500微米至几毫米。传感器节点内的各种 传感器装置可包括（例如，涂布有）独特的化学或生物或放射敏感层，如单层、多层、薄膜、 凝胶材料、基质材料、纳米结构的材料、纳米多孔材料、介孔材料、微米多孔材料、纳米图案 化材料或微米图案化材料。例如，传感器装置可涂布选自下组的材料：蛋白质、抗体、核酸、 DNA链、RNA链、肽、有机分子、生物分子、脂质、聚糖、合成分子、翻译后修饰的生物聚合物、 有机薄膜、无机薄膜、金属薄膜、绝缘薄膜、拓扑绝缘体薄膜、半导体薄膜、介电薄膜、闪烁材 料膜和有机半导体膜。通过示例的方式，一个或多个传感器装置中的全部可以是场效应传 感器装置或其它类型的传感器装置，其中任意传感器元件中的多个传感器装置具有相同的 特征，其中任意传感器节点中的传感器元件具有不同特征，其中传感器元件之间的区别特 征包括，例如，一种或多种选自下组的特征：半导体沟道厚度、半导体沟道掺杂、半导体沟道 注入类型和密度、半导体沟道杂质类型、半导体沟道杂质掺杂密度、半导体沟道杂质能级、 半导体沟道表面化学处理、半导体沟道偏置条件、半导体沟道操作电压、半导体沟道宽度、 半导体沟道顶端薄膜涂层和半导体沟道退火条件。
[0008] 按照本发明的其它示例性实施方式，使用CMOS半导体技术（例如，微加工技术） 形成传感器装置。可在基板上形成这一个或多个传感器装置，该基板选自下组：硅、绝缘体 上硅、蓝宝石上硅、碳化硅上硅、金刚石上硅、氮化镓、绝缘体上氮化镓、砷化镓、绝缘体上砷 化镓、和锗以及绝缘体上锗。
[0009] 按照本发明的其它实施方式，用于检测生物、化学或放射性物质的传感器阵列包 括基板、在基板的选择部分上形成的绝缘体和在绝缘体上形成的多条半导体沟道。多条半 导体沟道中的各半导体沟道可包括与至少一条其它半导体沟道不同的特征。半导体沟道 之间的区别/区分特征选自下组：例如，半导体沟道厚度、半导体沟道掺杂、半导体沟道注 入类型和密度、半导体沟道杂质类型、半导体沟道杂质密度、半导体沟道杂质能级、半导体 沟道表面化学处理、半导体沟道偏置条件、半导体沟道操作电压、半导体沟道宽度、半导体 沟道顶端薄膜涂层和半导体沟道退火条件。可用薄膜或单层或多层材料涂布多条半导体沟 道。可设置巢式阵列中的多条半导体沟道以检测一种或多种化学或生物或放射性物质。此 外，可设置该阵列以检测一种或多种化学或生物或放射性物质。可用化学或生物或放射敏 感层中的一种或多种来涂布多条半导体沟道。化学或生物或放射敏感层中的一个或多个层 可以是，例如，单层、多层或薄膜、凝胶材料、基质材料、纳米结构的材料、纳米多孔材料、介 孔材料、微米多孔材料、纳米图案化材料或微米图案化材料。该基板可选自下组：硅、绝缘体 上硅、蓝宝石上硅、碳化硅上硅、金刚石上硅、氮化镓、绝缘体上氮化镓、砷化镓、绝缘体上砷 化镓、锗和绝缘体上锗。可用介电薄膜层如氧化物来涂布传感器沟道，其可用化学或生物或 放射敏感层或多层涂布；该层或多层可选自但不限于下组：蛋白质、抗体、核酸、DNA链、RNA 链、肽、有机分子、生物分子、脂质、聚糖、合成分子、翻译后修饰的生物聚合物、有机薄膜、无 机薄膜、金属薄膜、绝缘薄膜、拓扑绝缘体薄膜、半导体薄膜、介电薄膜、闪烁材料膜和有机 半导体膜。
[0010] 按照本发明的其它实施方式，传感器系统包括本文所述的阵列。该传感器系统可 包括微流体通道。例如，可形成微流体通道，单独寻址各传感器沟道或寻址多条传感器沟 道，其中微流体通道能将流体物质转移到巢式传感器阵列的阵列中的一些或全部传感器沟 道。该系统也可包含一种或多种以下物质：A/D转换器、继电器、开关、放大器、比较器、差分 电路、源单元、感测电路、逻辑电路、微处理器、存储器、FPGA、电池、以及模拟和数字处理电 路。
[0011] 本发明其它示例性实施方式中，使用阵列如本文所述阵列的方法包括使用一种或 多种用于疾病筛选和诊断的阵列，例如用于检测诸如血液、血清、尿液、痰液、细胞提取物、 组织提取物、脑脊液、唾液、血浆和活检样品等测试介质中生物标记物的那些。示例性方法 可包括图像识别算法和疾病特征方法之一或组合来改善测试的选择性和特异性以及预测 值。
[0012] 按照本发明的其它示例性实施方式，电路包括本文所述的阵列，该电路还可包括 以下的一种或多种：A/D转换器、传感/逻辑电路、放大器、信号处理装置、FPGA、继电器、开 关、处理器和存储器。
【附图说明】
[0013] 可通过参考与以下附图相关的详细说明和权利要求来衍生对本发明的示例性实 施方式的更全面理解。
[0014] 图1显示了按照本发明的示例性实施方式的阵列。
[0015] 图2显示了按照本发明的实施方式的示例性传感器装置。
[0016] 图3显示了按照本发明的示例性实施方式对SRC激酶自磷酸化的FET传感器响 应。
[0017] 图4显示了FET传感器对pH的响应：按照本发明的示例性实施方式的4种不同的 完全耗尽的FET传感器装置的对缓冲溶液pH值作图的阈值电压变化。
[0018] 图5显示了按照本发明的示例性实施方式的传感器装置。
[0019] 图6显示了按照本发明的其它示例性实施方式的示例性传感器节点。
[0020] 图7显示了按照本发明的其它示例性实施方式的阵列。
[0021] 图8显示了按照本发明的示例性实施方式来自单个传感器节点的对单个测试分 析物检测的响应。
[0022] 应理解为了简化和清楚起见在附图中图示各要素，这些要素不必按比例绘制。例 如，附图中某些要素的尺寸可以相对其它要素放大，有助于更好地理解本发明的这些说明 性实施方式。
[0023] 发明详沐
[0024