含活性成分普瑞巴林的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种能够提高胃内滞留时间的稳定的口 服药物组合物，适合每日服用一次。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林与中枢神经系统中α 2_ δ位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基） 有高度亲和力，并且涉及与脑神经元活性的调节相关的内源抑制性神经传递质γ -胺基丁 酸（GABA)有关。普瑞巴林具有抗癫痫发作活性，且适用于治疗以下病症：癫痫、疱瘆神经痛 等。普瑞巴林胶囊剂为速释制剂，用于以上适应症的治疗时用法为每日2或3次施予患者。 对于需要长期服药的患者而言，QD服药可提高患者的顺应性。每日服药一次还可降低药物 在血液中的Cmax而减轻或避免潜在、不希望的与剂量有关的副作用，还可通过增加在血浆 中的最低浓度Cmin而增加药物功效。
[0003] 临床研宄表明，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中可吸收，但在结肠肝曲外较少 吸收，表明普瑞巴林的平均吸收窗平均约为6小时或更短，每天多次给药，会导致药物的血 药浓度产生明显波动，必须频繁给药以保持相当稳定的血药浓度。普瑞巴林的有效剂量是 150-600mg/天，是以分剂量给予的。普瑞巴林胶囊每天服用3次，会导致药物血药浓度迅速 升高，继而由于药物分布、代谢和排泄，药物浓度迅速降低。所以速释制剂的药物利用率较 低。一般的缓释制剂技术效果不理想，提高药片在胃中的滞留时间，从而提高药物的吸收是 个较好的思路。
[0004] 专利CN101330907同样为含普瑞巴林的每日服用一次的缓释给药组合物，该专利 溶胀剂仅仅限于使用了交联聚维酮达到药片膨胀效果。对比了交联聚维酮与交联羧甲基纤 维素钠的药片膨胀能力，结果表明交联羧甲基纤维素钠同交联聚维酮在药片纵向膨胀能力 上相近，横向膨胀能力交联羧甲基纤维素钠好于交联聚维酮，结合本产品的片形，优选交联 羧甲基纤维素钠，同时，交联聚维酮本身含过氧化物，形成的组合物存在稳定性风险。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种含普瑞巴林的药物组合物，适合每日口服一次，减少用药次数，降 低血药浓度峰谷比，同时通过选用合适的溶胀剂，不仅能够达到胃内滞留，还可避免过氧化 物带来的稳定性问题，提高了产品的稳定性，同时实现了每天服药一次即可达到治疗效果， 与速释制剂生物等效。释药机制为：本组合物接触水性介质可快速体积膨胀，延长药片在胃 中滞留时间，通过缓释骨架材料，缓慢释放药物，提高药物吸收，减少服药次数。
[0006] 本药物组合物经口服进入胃中，接触胃液后，快速吸水膨胀，延长胃排空时间，并 持续释放活性成分，最终，药物组合物离开胃部进入小肠，在小肠中持续释放普瑞巴林。延 长活性成分在胃内的释放时间可有效加宽与速释给药相关的吸收窗，从而允许QD给药。
[0007] 本发明的一种药物组合物，包含活性成分和赋形剂，所述活性成分为普瑞巴林或 其药学上可接受的盐，赋形剂包括基质形成剂和溶胀剂，所述基质形成剂为聚醋酸乙烯酯 和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代 羟丙纤维素、聚氧乙烯之一或其任意组合。
[0008] 本发明中的基质形成剂聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物，为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮 的均聚物，分子量Mw通常为约IX IO3至约IX 10 7、约2. 5 X IO3至约3 X 10 6或约IX 10 4至 约1X105。该聚合物购自BASF，其商品名为K0LLID0N SR。该聚合物是聚醋酸乙烯酯与聚维 酮以8:2比例混合的喷雾干燥物理混合物。含80%聚醋酸乙烯酯（分子量Mw约为450000) 与19%聚维酮K30.另约含0. 8%十二烷基硫酸钠和约0. 6%的二氧化硅作为稳定剂。所述 基质形成剂在一定程度上可以调节药物释放，可用于调节片重。
[0009] 其中所述溶胀剂为水溶性或水不溶性聚合物，所述溶胀剂遇到水性介质，可快速 吸水使体积得以迅速膨胀，从而使整个药片体积增加，达到胃内滞留的效果。且溶胀剂还可 以通过例如产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率。溶胀剂种类不同，其溶胀 效果具有区别，体现在药片整个体积、横向、纵向等的膨胀程度具有较明显差别，结合本产 品的药片外形及溶胀剂的溶胀能力，优先选择交联羧甲基纤维素钠，可购自德国JRS，商品 名为VIVAS0L ;也可购自美国FMC，商品名为Ad-Di-Sol。
[0010] 作为同效果的溶胀剂有低取代羟丙纤维素，它不溶于水和醇，但可溶胀。可购自 Shin Etsu的L-HPC LH-Il。羧甲基淀粉钠是淀粉羧甲基化醚钠盐，有三个等级，A、B、C，区 别在于钠的含量，可购自Avebe的Primojel或JRS的Explotab。
[0011] 该组合物中另一个溶胀剂聚氧乙烯，根据分子量具有各种等级，商品名为P0LY0X。 聚氧乙烯为环氧乙烷的均聚物，其分子量通常为IXlO5至约1X10 7或约IXlO6至约 IX 107。组合物中优选包含5% -30%的该溶胀剂。
[0012] 本发明的药物组合物，其中所述活性成分在药物组合物中的质量百分比为2% 至60 %，优选7-30 % ;基质形成剂在药物组合物中的质量百分比为10 %至70%，优选 20-50 %，最优选20-35 % ;溶胀剂在药物组合物中的质量百分比为15 %至50%。
[0013] 一般而言，加到该组合物的活性成分的量是25-600mg，优选80-300mg。
[0014] 本发明的药物组合物中，含有两个或两个以上的相，优选地，其中至少一个相含 有至少下述物质作为赋形剂：（1)聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物，其比例是组合物的 20-50% /片；（2)交联羧甲基纤维素钠，其比例是组合物的15-50% /片；（3)卡波姆，其比 例是组合物的1-10% /片；（4)聚氧乙烯，其比例是组合物的5-30% /片。
[0015] 本发明的药物组合物，所述聚氧乙烯选自N750、205、N12K、N60K、301、COAGULANT、 303之一或任意两种的组合。优选地，所述聚氧乙烯为5% -20% /片的N60K或301与 5% -20% /片的N12K或N750的组合；或者，所述聚氧乙烯为5% -15% /片的COAGULANT。
[0016] 除了基质形成剂和溶胀剂外，本发明的药物组合物，还包含润滑剂和胶凝剂，可改 变药物的释放特性。其中润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、氢化蓖麻油之一或任意组合，优选 硬脂酸镁。凝胶剂，也称亲水胶体，当接触水时，该凝胶剂可形成粘性混合物，延缓药物通过 剂型的扩散作用，从而延长由剂型释放药物的时间。一般该凝胶剂占组合物总重