用于预防或治疗糖尿病并发症或血管性水肿的含有天然提取物的药物组合物和功能食品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明一般涉及用于预防、治疗或改善糖尿病并发症或血管性水肿的含有常春藤 叶（Hedera helix leave)和黄连（Coptis chinensis)的混合提取物的药物组合物和保 健功能食品组合物，更具体地，涉及用于预防、治疗或改善糖尿病并发症或血管性水肿的药 物组合物和保健功能食品组合物，除常春藤叶和黄连的混合提取物之外，其还进一步含有 掌叶大黄（Rheum palmatum)、葛根（Puerariae radix)、银杏叶（Ginkgo leave)、决明子 (Cassiae semen)、蓝莓（blueberry)、越桔（bilberry)、覆盆子（raspberry)或葡萄籽的提 取物（一种或多种）作为活性成分。
【背景技术】
[0002] -般地，糖尿病是全球发生的成年人疾病。最近，在韩国的糖尿病发生率已经达 到10%，并且全球糖尿病群体已经超过两亿四千万。根据2009年美国医学会（American Medical Association) (JAMA)的报道，预期全球糖尿病患者的数目将增长至三亿八千万， 并且他们中大约60%的糖尿病病例将出现在亚洲地区。尤其，糖尿病的发作已经发展至年 轻的成年人，并且由于延长的寿命预期，出现并发症已经变得不可避免。
[0003] 从糖尿病发作的10年内，糖尿病患者中具有60%或更高的可能性发生糖尿病性 视网膜病，并且在20年内糖尿病患者中具有90%或更高的可能性发生糖尿病性视网膜病。 尤其在韩国，用于治疗为糖尿病并发症的外周循环障碍的医疗费用已经从2006年的807亿 韩元增长至1530亿韩元，和用于糖尿病性视网膜病的费用已经从327亿韩元增长至505亿 韩元，这显示了 54. 4%的增长。糖尿病性视网膜病为由慢性糖尿病引起的一类微血管病，并 表征为具有视网膜血管的改变的渗透性和血管闭塞、局部缺血变化、新血管化以及随后的 维管增殖。糖尿病性视网膜病是成年人中出生后失明的最频繁的诱因，并且每年由于糖尿 病在美国大约12, 000至24, 000人变失明。事实上，玻璃体的激光治疗或外科手术不足以 终止失明的进展并且大约8%的治疗后的糖尿病患者最终变失明。因此，早发现糖尿病性视 网膜病、预防糖尿病性视网膜病的进展和早治疗是必要的，但糖尿病性视网膜病的确切病 因依然保持未知，因此其有效的治疗受到限制。
[0004] 由于代谢作用副产物的积累、神经元中髓鞘损失和微血管变化，糖尿病患者中发 生超过80%的糖尿病性神经机能病。一般地，不容易进行神经机能病的治疗，因此代替地， 常常通过调控血糖水平或缓解诸如疼痛的症状执行其预防。
[0005] 在糖尿病自其发作的大约20年的持续期间后，在45%的患者中可以发现外周血 管疾病，其通常伴随动脉僵硬和循环紊乱，并且其完全治愈是困难的。例如，足溃疡是可怕 的并发症，其需要外科移除四肢。
[0006] 由于由慢性糖尿病引起的不适当的肾脏功能，糖尿病性肾病变患者需要血液透 析，并且可能最终需要肾移植。
[0007] 慢性糖尿病引起血管和淋巴管中功能性紊乱，由此释放组织流体和血液或使它们 不流动。当在视网膜血管中出现这些症状时，由于脉网膜小疣异常变化等，发生黄斑水肿和 黄斑变性，然而，当在静脉中出现该症状时，发生脉管曲张；当淋巴管中出现这些症状时，发 生淋巴水肿；和当组织学上在下肢出现这些症状时，发生静脉曲张。相应地，这些伴随着视 力缺损、失明、下肢麻木、疼痛、感觉异常和夜间痛。然而，没有可用的治疗剂，因此只施用类 似于抗氧化剂的药学药品（糖尿病，第四版，韩国糖尿病协会，韩国医学手册出版社，2011， p.577 (Diabetes,the4thedition,KoreanDiabetesAssociation,KoreaMedicalBook Publisher, 2011,p. 577)) 〇
[0008] 对于黄斑变性的治疗，可使用昂贵的玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗或激光治 疗，但这些治疗依然不能够治愈疾病，且因此患者必须忍受致命的视力缺损。
[0009] 同时，高级糖化终末产物（AGE)的形成是诱导糖尿病并发症中代表因素之一。蛋 白质的非酶糖化（glycation)是通过诸如蛋白质的赖氨酸残基的氨基和还原糖之间的缩 合反应（美拉德反应（Maillard reaction))而不通过酶反应产生高级糖化终末产物的反 应。与可逆的Amadori型早期糖化产物不同，高级糖化终末产物是不可逆反应产物。因 此，一旦产生高级糖化终末产物，在蛋白质的寿命期间，尽管血糖水平返回正常，但它们 不被分解而是在组织中积累，由此异常地改变组织的结构和功能并诱导并发症，诸如糖 尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性癌、糖 尿病性心脏病、糖尿病性骨质疏松症、足溃疡或糖尿病性动脉硬化等。（Vinson，J. A.等， 1996，J.Nutritional Biochemistry 7:559-663 ;Smith，P.R?等，1992，Eur.J.Biochem.， 210:729-739)〇
[0010] 公开内容
[0011] 技术问题
[0012] 本发明人已经确认含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分的组合物或 通过向含有常春藤叶和黄连的混合提取物的组合物加入掌叶大黄、葛根、银杏叶、决明子、 蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物（一种或多种）制备的混合组合物对预防或治疗糖尿 病并发症表现优异的效果，诸如抑制高级糖化终末产物的形成、抑制血管内皮生长因子的 形成、抑制血液-视网膜屏障破损和视神经破损、改善运动神经元传导速率、足溃疡等和血 管性水肿，由此完成本发明。
[0013] 技术方案
[0014] 为了实现上述目的，本发明提供含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分 的药物组合物和保健功能食品组合物，所述常春藤叶和黄连的混合提取物能够预防、治疗 或缓解糖尿病并发症或血管性水肿。
[0015] 有益效果
[0016] 根据本发明，本发明的常春藤叶和黄连的混合提取物具有抑制血液-视网膜屏障 破损、血管内皮生长因子的形成和高级糖化终末产物的形成一一其为糖尿病并发症的指示 物一一的优异效果，因此常春藤叶和黄连的混合提取物可有用地用作来源于天然产物的药 学药品或保健功能食品的组分，而对人类没有任何不利作用，同时对预防和治疗糖尿病并 发症或血管性水肿有效。
【附图说明】
[0017] 图1显示通过常春藤叶提取物和黄连提取物（C0PH)的混合物抑制斑马鱼模型中 玻璃体视网膜血管的直径增加的结果。
[0018] 图2显示在STZ-糖尿病动物模型中通过C0PH抑制视网膜血管损坏的（a)定性分 析结果和（b)定量分析结果。
[0019] 图3显示在STZ-糖尿病动物模型中C0PH在降低（a)蛋白尿，（b)尿液中高级糖 化终末产物（AGE)和（c)8-OHdG的量的效果的结果。
[0020] 图4显示在糖尿病动物模型中C0PH或常春藤叶提取物+黄连提取物+甲福明 (C0PH+MET)对视网膜损坏的抑制效果的结果。
[0021] 图5显示在糖尿病动物模型中C0PH或（C0PH+MET)对由视网膜血管释放血清白蛋 白的抑制效果的结果。
[0022] 图6显示在糖尿病动物模型的视网膜中C0PH或（C0PH+MET)对闭塞（occluding) 损失的抑制效果的结果。
[0023] 图7显示在糖尿病动物模型的视网膜中C0PH或（C0PH+MET)对基质金属蛋白 酶-2 (MMP2)表达的抑制效果的结果。
[0024] 图8显示在糖尿病动物模型的视网膜血管中通过C0PH或（C0PH+MET)抑制高级糖 化终末产物（AGE)的形成的（a)定性分析结果和（b)定量分析结果。
[0025] 图9显示在糖尿病动物模型中通过C0PH或（C0PH+MET)抑制视网膜血管内皮生长 因子（VEGF)的形成的定性分析结果。
[0026] 图10显示在糖尿病动物模型中通过C0PH或（C0PH+MET)抑制视网膜无细胞毛细 血管形成的（a)定性分析结果和（b)定量分析结果。
[0027] 图11显示在糖尿病动物模型中C0PH或（C0PH+MET)对视网膜神经元损坏的抑制 效果的结果。
[0028] 图12显示在糖尿病动物模式的视网膜组织中C0PH或（C0PH+MET)对活性氧簇 (R0S)和活性氮簇（RNS)的形成的抑制效果的结果。
[0029] 图13显示在糖尿病动物模型中通过C0PH(图13a和13b)和在变性髓鞘的存在下 (图13c)运动神经元传导速率改善的结果。
[0030] 图14显示在糖尿病动物模型中通过C0PH抑制视网膜血管损坏的（a)定性分析结 果和（b)定量分析结果。
[0031] 图15显示在VEGF诱导的动物模型中通过C0PH抑制血液-视网膜屏障破损的（a) 定性分析结果和（b)定量分析结果。
[0032] 最佳方式
[0033] 本发明提供含有常春藤叶和黄连的混合提取物作为活性成分用于预防或治疗糖 尿病并发症或血管性水肿的药物组合物。
[0034]另外，组合物除常春藤叶和黄连的混合提取物之外还可进一步含有掌叶大黄、葛 根、银杏叶、决明子、蓝莓、越桔、覆盆子或葡萄籽的提取物（一种或多种）。
[0035] 如本文中所使用，术语"常春藤叶和黄连的混合提取物"指常春藤叶提取物和黄连 提取物之间的混合物；或通过提取常春藤叶和黄连的混合物制备的提取物。
[0036] "常春藤叶"已知具有缓解神经痛和风湿症的作用。优选地，通过使用水、甲醇、乙 醇、丁醇或其混合溶剂提取来制备常春藤叶提取物，但所使用的溶剂并不限于上述。
[0037] "黄连"被用于治疗胃炎、胃痛、呕吐