一种含二甲双胍和五味子甲素的治疗糖尿病药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及一 种含有二甲双胍或其可药用盐和五味子甲素的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种以高血糖为特征的常见内分泌代谢性疾病。近年来，随着人民生活 水平的提高、生活方式的改变及人口老龄化，糖尿病的发病率不断升高。根据国际糖尿病联 盟（International Diabetes Federatio，IDF)统计，2014 年全球的糖尿病患者有 3. 87 亿， 全球发病率为8. 3%，估计到2035年，全球糖尿病人数会达到5. 92亿。中华医学会糖尿病 学分会于2007至2008年在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示：我国20岁以上 人群糖尿病患病率为9. 7%，糖尿病前期的比例为15. 5%。糖尿病是一种慢性疾病，伴随着 病程的延长，各种代谢紊乱能导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害和 功能障碍，由此引发的心脑血管病变、肾功能衰竭、失明、下肢坏疽等成为糖尿病致残致死 的主要原因。2014年全球有490万人死于糖尿病。糖尿病不仅给患病个体带来了肉体和精 神上的损害并导致寿命的缩短，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。预防糖尿病前期向 糖尿病转化以及对已诊断患者进行良好的治疗是糖尿病防治指南中最重要的策略。
[0003] 2型糖尿病占所有糖尿病90%以上，其发病机制有两个基本环节：胰岛素抵抗和 胰岛0细胞胰岛素分泌相对不足。胰岛素抵抗是指肝、肌肉、脂肪等胰岛素作用的靶器官 对正常浓度的胰岛素产生反应不足的病理生理状态。在这种状态下，胰岛0细胞需要分泌 更多的胰岛素（高胰岛素血征）来抵抗高血糖。胰岛0细胞不能够产生足够的胰岛素来 抵抗越发严重的胰岛素抵抗，最终导致胰岛0细胞衰竭。
[0004] 2型糖尿病是一种慢性进行性的疾病，绝大部分患者需要终身用药。传统的抗糖尿 病药物单药治疗策略并不能保持血糖控制的长期达标。据统计，单药治疗3年后，约50%的 糖尿病患者需联合治疗，而9年后该比例升至75%。随着治疗时间的延长，大多数患者需通 过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。与单药治疗相比，联合治疗降糖幅度较大，有助 于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病各类并发症的发生风险，改善患者的长 期预后。联合治疗是2型糖尿病治疗趋势。
[0005] 二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，是常见的促胰岛素敏感药物，能够减少 肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗。二甲双胍常见的不良反应有消化道不适，剂量过 大有导致乳酸中毒的危险，因此应用联合治疗，可以更好地控制糖尿病，降低单个药物的剂 量，降低糖尿病患者的药物耐受，减少可能的不良反应。
[0006] 五味子为木兰科植物五味子Schisandrachinensis (Turcz. )Baill?或华中五味 子Schisandrasphenanthera Rehd. et Wils.的干燥成熟果实。五味子的功效是敛肺，滋肾， 生津，收汗，涩精。中医称糖尿病为消渴症，基本病机为阴津亏耗，燥热偏盛。很多治疗糖尿 病中药方剂中都含有五味子，一些研究表明五味子的提取物有降低糖尿病血糖的作用。五 味子的主要有效成分为木脂素类，五味子甲素就是五味子中的木脂素类化合物。不过五味 子甲素与糖尿病药物联用的报道未见任何报道。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种以二甲双胍或其可药用盐和五味子甲素为有效成分的药物组 合物。利用该药物组合物可有效控制血糖，其效果显著优于任意单一组分。
[0008] -种用于治疗糖尿病的药物组合物，包含作为有效成分的二甲双胍或其可药用盐 和五味子甲素。
[0009] 研究发现，该药物组合物可显著改善胰岛素抵抗，增加胰岛素抵抗肝细胞的葡萄 糖吸收。
[0010] 作为优选，所述的二甲双胍可药用盐为盐酸二甲双胍和硫酸二甲双胍中的一种。
[0011] 作为优选，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计与五味子甲素的浓度比为 100:1 ~400:1〇
[0012] 作为优选，所述二甲双胍或其可药用盐以二甲双胍计的浓度为ImM~2mM。
[0013] 作为优选，所述五味子甲素的浓度为5 yM~10 yM。
[0014] 作为优选，药物组合物包括可药用辅料。药物辅料可以赋予药物一定剂型，有效保 证药物有效成分的释放和吸收。
[0015] 作为优选，所述药物组合物为口服给药的剂型。口服给药方式简便，不直接损伤皮 肤或黏膜，减少感染风险。由于糖尿病患者需要长期用药，故口服给药是一种经济安全的方 式。
[0016] 更为优选，所述口服给药的剂型为溶液剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
[0017] 本发明具备的有益效果：二甲双胍或其可药用盐和五味子甲素的联合用药产生协 同降低血糖的效果，显著提高治疗糖尿病的效果。
【附图说明】
[0018] 图1是实施例1中各实验组葡萄糖相对消耗量对比图；
[0019] 图2是实施例2中各实验组葡萄糖相对消耗量对比图；
[0020] 其中，显著性检验方法为t检验，与模型组比较，#P〈0. 01，*#P〈0. 001 ;与药物组 合物组比较，###P〈〇. 001〇
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。
[0022] 实施例1
[0023] 小鼠胚胎肝细胞BNL CL. 2用含10%胎牛血清的低糖型DMEM培养基于37°C、5% C02细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液。待细胞生长至80-90%时，弃去培养液，加 入3mLPBS润洗一次，加入lmL 0. 05 %胰蛋白酶-EDTA溶液消化约2min，加入三倍量培养液 终止消化，将细胞液900r/min离心5min，弃去上清液，加入一定量培养液，将细胞吹散，取 10 y L计数，将BNL CL. 2细胞接种于96孔板，每孔2万细胞，并设无细胞空白对照孔。培养 24小时后，弃去原培养基，用磷酸盐缓冲液（PBS)洗一遍，换上无血清无酚红的低糖DMEM培 养液，分组加受试药。
[0024] 设空白对照组（加入正常细胞培养液100yL)，模型组（加入含liiM的胰岛素 的细胞培养液100 y L)，五味子甲素组（加入含1 yM的胰岛素及10 yM的五味子甲素的 细胞培养液100 y L)，二甲双胍组（加入含1 y M的胰岛素及ImM的二甲双胍的细胞培养液 100 yL)，以及五味子甲素与二甲双胍的组合物组（加入含1 yM的胰岛素及含有10 yM五 味子甲素+lmM二甲双胍的细胞培养液100 y L)。作用24小时后，用葡萄糖氧化酶法测定每 孔培养液的葡萄糖含量，即每孔取5 y L培养液于另一 96孔板中，加入200 y L葡萄糖氧化 酶测试液，37°C孵育30min，于492nm波长下测定每孔吸光度。在葡萄糖0-10mm〇l/L浓度范 围内按标准曲线法计算每孔葡萄糖含量。每孔葡萄糖消耗量=无细胞空白孔培养液葡萄糖 含量-每孔培养液葡萄糖含量，每组设3个或3个以上复孔，相同实验重复3次。
[0025] 葡萄糖测定后，原培养孔弃去原培养液，每孔加入含有0.5mg/mL MTT溶液的培 养液，于37°C、5% C02的条件下孵育4h。弃去上清液，每孔加入100yl DMS0