水溶性MnS纳米颗粒的制备方法及该纳米颗粒作为磁共振成像造影剂的用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及一种水中均匀分散的MnS纳米颗粒的制备方法，以及该MnS纳米颗粒作为磁共振成像造影剂的用途。
【背景技术】
[0002]磁共振成像(MRI)是医学领域中一项重要的影像诊断技术，该技术利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并构建出人体结构信息，进而诊断疾病。由于一些顺磁和超顺磁粒子中电子自旋产生的举办磁场能够改变其临近的氢核的磁共振弛豫时间！\和T 2，并且这些粒子在组成不同的地方聚集的浓度较高，所以通常用作造影剂来提高核磁共振成像的对比度。
[0003]目前商品化的MRI造影剂主要是含Gd、Mn的配位大分子类化合物，例如马根维显(Gd-DTPA)、莫迪斯(Gd-BOPTA)、泰乐影(Mn-DTOP)等。但是它们的造影性能与安全性能有待进一步提高，因此近年来人们开始研究新型的纳米磁共振造影剂。例如Md.Wasi Ahmad等人报道了 Gd2O3纳米颗粒的制备和作为造影剂的应用(potential dual imaging nanoparticle:Gd203nanoparticle, scientific reports,do1:10.1038/srep08549, 2015 年 2月24日)。然而Gd具有较高的毒性，容易引发系统性肾原纤维化疾病和肾原纤维化皮肤病。为此，基于Mn的低毒性纳米造影剂有望取代含Gd的造影剂，如CN102614533A中报道了一种水溶性MnO造影剂的制备方法和应用，J.Xiao等人报道了 Mn3O4作为造影剂的应用(ultrahigh relaxivity and safe probes of manganese oxide namoparticles forin vivo imaging, scientific reports, do1:10.1038/srep03424, 2013 年 12 月 5 日)。CN104225629A中公开了一种謂必3的造影剂的制备方法及用途。
[0004]然而上述现有技术中含锰纳米造影剂仍然存在弛豫效率和稳定性较较低的现状，因此研究制备毒性小、弛豫效率高、稳定性好的T1造影剂仍然是化学领域和医学领域共同面临的挑战之一。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的在于提供一种水中均匀分散的MnS纳米颗粒的制备方法，所述制备方法包括以下步骤:
[0006]步骤1:将摩尔比为1:3的MnCl2和硫代乙酰胺加入容器中，然后顺次加入辛醇、辛胺、丙酮和油酸作为反应溶剂，搅拌混合均匀。之后移入反应釜的聚四氟乙烯内衬中，充氮气2至30分钟，排除内衬里的空气。拧紧釜盖后将反应釜放入到100-200°C的电热鼓风干燥箱中，并保持30分钟至6小时。反应完成后取出反应釜自然冷却到室温状态，将反应釜中的反应物离心，去除上清液，得到了 MnS沉淀。
[0007]其中基于I摩尔的MnCl2，作为反应溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的总体积为20L-100L。作为溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比为3:2-4:1-3:0.5-1。
[0008]步骤2:将步骤I中得到的MnS沉淀分散在环己烷中，存放于带有聚四氟乙烯盖子的安碚瓶中，摇匀静置使MnS沉淀均匀分散在环己烷中，形成棕黄色均一、透明状溶液；其中基于I摩尔的MnS沉淀，环己烷的体积为1L-20L。
[0009]步骤3:将0.1至0.15重量份的二水合柠檬酸钠溶解在10重量份的二次水中，配制成柠檬酸钠的水溶液；取0.5-1重量份的步骤2中得到的MnS的环己烷溶液，加入到柠檬酸钠的水溶液中，在80至90°C下剧烈搅拌5至20分钟，将MnS由有机相转移到水相中，同时并蒸发掉环己烷，得到黄色均一透明的MnS分散的水溶液。
[0010]优选地，根据本发明的均匀分散的MnS纳米颗粒的制备方法，其中在步骤I中电热鼓风干燥箱温度为120-180°C，反应釜保持I小时至5小时；其中基于I摩尔的MnCl2，作为反应溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的总体积优选为30L-70L ;作为溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比为3:3:1-3:0.5-1 ο
[0011]步骤2中基于I摩尔的MnS沉淀，环己烷的体积为5L-15L。
[0012]优选地，根据本发明的均匀分散的MnS纳米颗粒的制备方法，其中在步骤I中在电热鼓风干燥箱中反应釜保持I小时至3小时；其中基于I摩尔的MnCl2，作为反应溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的总体积为优选为35L-60L，最优选为50L ;作为溶剂的辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比优选为3:3:3:1。
[0013]步骤2中基于I摩尔的MnS沉淀，环己烷的体积为7L-12L，最优选为10L。
[0014]本发明的另一个目的在于提供一种由上述方法制备的水中均匀分散的MnS纳米颗粒。
[0015]本发明的另一个目的在于提供MnS纳米颗粒作为新型的磁共振造影剂的用途。
[0016]有益效果
[0017]根据本发明的MnS纳米颗粒作为MRI造影剂具有低的毒性、高纵向弛豫效率高度稳定性，以及良好的成像效果。
【附图说明】
[0018]图1为根据实施例1中步骤2得到的MnS沉淀的XRD图谱；
[0019]图2a和图2b为根据实施例1中步骤2得到的MnS沉淀的不同放大倍数的TEM照片;
[0020]图3为根据实施例1中步骤2得到的MnS沉淀的SEM照片；
[0021 ] 图4为根据实施例1中步骤2得到的MnS沉淀的XPS图谱；
[0022]图5a为根据实施例1中步骤2得到的MnS沉淀的SAED图，5b为根据实施例1中步骤2得到的MnS分散在环己烷中的光学图片，图5c为根据实施例1中步骤2得到的MnS纳米颗粒的HRTEM图，图5d为根据实施例1中步骤2得到的MnS纳米颗粒的EDX图谱；
[0023]图6为根据实施例1中步骤3得到的经过相转移后的MnS纳米颗粒的TEM照片；
[0024]图7a和图7b分别为根据实施例1中步骤2得到的MnS纳米颗粒(相转移前)和步骤3得到的MnS纳米颗粒(相转移后)的IR光谱图；
[0025]图8a和图8b分别为MnS纳米颗粒在水溶液和BSA溶液中的纵向弛豫率的测量图；
[0026]图9a和图9b分别为MnS纳米颗粒的水溶液和BSA溶液的加权成像图片；
[0027]图10为a -MnS纳米颗粒的细胞毒性测试图；
[0028]图1la和图1lb分别为造影剂老鼠体内肾脏和肝脏造影及代谢过程的动态图片；
[0029]图12为显影增强效果的定量图；
[0030]图13为根据对比实施例1得到的MnS沉淀的TEM照片；
[0031 ]图14为根据对比实施例2得到的MnS沉淀的TEM照片；
[0032]图15为根据对比实施例3得到的MnS沉淀的TEM照片。
【具体实施方式】
[0033]根据本发明的均匀分散的MnS纳米颗粒的制备方法，其中在步骤I中采用辛醇、辛胺、丙酮和油酸作为反应溶剂，所述辛醇、辛胺、丙酮和油酸的重量比为3:2-4:1-3:0.5-1，优选为3:3:1-3:0.5-1，更优选为3:3:3:1。所述辛胺具有一定的还原性，所述油酸为表面活性剂。通过调节各种组分的比例可以影响产品的形貌，例如当辛醇:辛胺:丙酮:油酸为3:5:3:2和3:5:3:4时，甚至无法得到MnS沉淀，这说明辛胺为MnCl2和硫代乙酰胺的反应提供了还原性的反应条件，并且当辛胺过量时，反而妨碍了反应的进行，即使通过加大作为表面活性剂的油酸用量，也无法使反应顺利进行。然而当不含有辛胺时，虽然可以得到MnS沉淀，但颗粒粒径过大，且不能形成形貌规整的颗粒，因此适当的辛胺还原性反应条件对本发明的反应的顺利进行非常重要。
[0034]其中油酸为表面活性剂，当反应溶剂中不包含油酸时，反应产物MnS沉淀团聚严重，且颗粒粒径不够均匀。
[0035]另外，步骤I中反应温度为100-200°C，优选为120_180°C。当反应温度过高时，颗粒团聚严重，且后期在环己烷中不易分散；而反应温度低于100°C时，反应不能完全进行。
[0036]因此通过作为反应溶剂的各组分的配比以及例如反应温度和反应时间等反应条件，可以控制最终产物的形貌