一种乐司尼达的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种乐司尼达的制备方法。
[0002] 背景介绍：
[0003] 乐司尼达是一种抗痛风药物，其结构属于S-三唑基a _巯基乙酰萘胺。痛风发病 率在西方正在上升，美国在2011年时有830万人患有痛风，而英国在1997年到2012年间， 痛风发病率增长64%。根据一项研究，到2021年预计全球大约有1770万人会成为痛风患 者。与此同时，目前的治疗药物局限于已应用50年之久的别嘌呤醇以及武田和Ipsen制药 的非布司他。非布司他于2009年获得批准，但这款药物并不适合每位患者。
[0004] 化合物专利 W02006026356(CN200580036372. 9 和 CN200910205213. 7)，报道了一 种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
[0006] 该路线步骤较长，步骤二中使用亚硝酸钠和溴仿等有毒试剂。
[0007] W02012092395(CN201180063328. 2)报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线 如下：
[0009] 该路线步骤较长，最后一步中含有三步反应，较为繁琐，巯基与氯乙酸反应中，由 于中间体羟基没有进行保护，会生成一定的杂质。
[0010] W02014008295专利报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
[0012] 该路线合成步骤适中，操作简单。
[0013] CN201310482334. 2专利报道了一种乐司尼达的合成方法，其合成路线如下：
[0015] 该路线使用了剧毒物质液溴。
[0016] 为克服上述文献的不足，对其合成路线进行了重新设计以获得更优秀的制备方法 是具有开发价值的。
[0017] 技术方案
[0018] 本发明涉及以4-溴-1-氨基萘⑵为起始原料，与CS2发生胺解和肼解，得 到4-溴-萘-1-基-氨基硫脲（3) ;3在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用下，得 至丨J4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇⑷；4在氯乙酸甲酯作用下，得到 2_[4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（5) ;5与环丙基硼酸发 生偶联，得到2-[4-(4_环丙基-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（6) ;6 在NBS溴代及氢氧化锂的水解下，得到最终化合物乐司尼达（1)，合成路线如下：
[0019]
[0020] 此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
[0021] 乐司尼达的制剂
[0022] 乐司尼达的片剂
[0023] 乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸l-10mg，马来酸钠l-10mg，硬脂酸镁 l-5g；
[0024] 制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均 匀，制成颗粒，干燥，压片，即得。
[0025] 乐司尼达的胶囊
[0026] 乐司尼达5-20mg，淀粉40-120g，马来酸l-10mg，马来酸钠l-10mg，硬脂酸镁 l-5g；
[0027] 制备工艺：取乐司尼达过100目筛，加马来酸、马来酸钠、淀粉、硬脂酸镁混合均 匀，制成颗粒，干燥，装胶囊，即得。
[0028] 试验例1
[0029] 在0°C，搅拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-环丙基-1-氨基萘（100.0 g) 和二异丙基乙基胺（116. 4g)及硫光气（51. 8g)，保温搅拌lh，反应物用3%的NaCL水洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水合肼（110. 4g)回流3h，减压蒸除溶剂， 未能得到标题化合物（8)(收率为0% )。
[0030]
[0031] 试验例2
[0032] 在0°C，搅拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-溴-1-氨基萘（100.0 g)和二 异丙基乙基胺（116. 4g)及硫光气（51. 8g)，保温0-60°C搅拌0. 5-4h，反应物用3%的NaCL 水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入水合肼（110. 4g)回流3h，减压蒸 除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物（3)的重量如下所示。
[0033]
[0034] 试验例3
[0035] 向乙腈（1000.0 ml)中加入标题化合物3 (100.0 g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛（44.3g)，在20-80°C搅拌回流（2-8)h，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结 晶，得到标题化合物（4)的重量如下所示。
[0036]
[0037] 试验例4
[0038] 向（DMSO、DMF、或 I : 1 的DMS0+DMF) (900.0 ml)中加入标题化合物 4(90.0 g)、 (无水碳酸钾、或无水碳酸氢钾）（48. Sg)，向溶液中滴加氯甲酸甲酯（30. 6g)，控制滴加温 度< 25°C，滴毕，25°C搅拌24h，加入2000ml水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得到标题化 合物（5)的重量如下所示。
[0039]
[0040] 试验例6
[0041] 向甲苯（1000.0 ml)中加入标题化合物5 (100.0 g)、（四三苯基膦钯、三苯基膦氯 化钌）（10.0 g)、（环丙基硼酸、环丙基甲酸甲酯）（27. 3g)和三乙胺（53. 4g，2eq)，25°C搅拌 回流8h，过滤，5%的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结 晶，得到标题化合物（6)的重量如下所示。
[0042]
[0043] 实施例1 :标题化合物（3)的合成
[0044] 在0°C，搅拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-溴-1-氨基萘（100.0 g)和 二异丙基乙基胺（116.48,2叫）及硫光气（51.88，1.0叫），保温20°(：搅拌111，反应物用3% 的NaCL水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶齐I」，向剩余物中加入水合肼（110. 4g，5eq)回 流3h，减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得到100. 2g标题化合物（3)(收率为75% )。
[0045] 1H-NMR(500MHz，d6-DMS0) :7. 16 ~7. 21 (1H，m)，7. 36 ~7. 48 (2H，d，J = 9. 8Hz)， 7. 63 ~7. 80 (2H，m)，8. 55 ~8. 61 (2H，m)，9. 05 (1H，s)。
[0046] HPLC :98. 7%。
[0047] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系统，C18 柱
[0048] 流动相为乙腈：水=80ml : 20ml.
[0049] 用流向相溶解样品，过滤，浓度0. lmg/ml ;10ul进样；
[0050] 流动相洗脱程序为：
[0051] 检测波长：252nm
[0052] 流速为 0? 5ml/min.
[0053] 14. 17min 出峰。
[0054] 实施例2 :4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇⑷的合成
[0055] 向乙腈（1000.0 ml)中加入标题化合物3 (100.0 g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛（44. 3g，I. leq)，80°C搅拌回流4h，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重结晶， 得到95. Og标题化合物（4)(收率为92% )。
[0056] 1H-NMR(500MHz，d6-DMS0) :5. 10 (1H，s)，7. 13 ~7. 18 (1H，m)，7. 40 ~7. 52 (2H，d， J = 9. 8Hz)，7. 62 ~7. 72 (2H，m)，8. 58 ~8. 61 (2H，m)。
[0057] HPLC :99.1% 〇
[0058] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系统，C18 柱
[0059] 流动相为乙腈：水=80ml : 20ml.
[0060] 用流向相溶解样品，过滤，浓度0? lmg/ml ;IOul进样；
[0061] 流动相洗脱程序为：
[0062] 检测波长：258nm
[0063] 流速为 lml/min.
[0064] 15. 24min 出峰。
[0065] 实施例3 :2-[4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（5) 的合成
[0066] 向01^(900.01111)中加入标题化合物4(90.(^)、无水碳酸钾（48.88，1.269)，向 溶液中滴加氯甲酸甲酯（30.6g，l. leq)，控制滴加温度< 25°C，滴毕，25°C搅拌24h，加入 2000ml水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶，得到101. Og标题化合物（5)(收率为91% )。
[0067] 1H-Nmr(SoomHzjCI6-DMSO) :3. 71 (3H，s)，3. 92 ~4.01 (2H，m)，7. 12 ~7. 16 (lH，m)， 7. 41 ~7. 51 (2H，d，J = 9. 8Hz)，7. 66 ~7. 71 (2H，m)，8. 59 ~8. 62 (2H，m)。
[0068] HPLC :98. 4%。
[0069] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系统，C18 柱
[0070] 流动相为乙