一种高效合成具有特定构型的β-苄基丁内酯的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种重要医药中间体的制备方法，特别是涉及一种高效合成具有特定 构型的0 -苄基丁内酯的方法，属于医药领域。 技术背景：
[0002] 文献报道（Kamlage, S. et. al. Chem. Comm. )，P -苄基丁内酯可以用如下路线来制 备：
[0004] 该方法有如下不足：
[0005] 1、该方法共需4步反应，每一步反应都需要使用催化剂，而且其中有3步还需要使 用贵重金属催化剂；
[0006] 2、该方法只适用于R构型的P -苄基丁内酯的制备；
[0007] 3、总收率偏低，只有7. 4~34. 7%，尤其是NMO氧化一步，收率仅为50%左右。
[0008] 4、由于氢化反应需要使用特定的装备，使得总体制备成本过高。文献报道 (Hughes,G.et.al.JACS. 2003)还可以用如下路来制备P-苄基丁内酯：
[0010] 该方法有如下不足：
[0011] 此路线可以视为上一条路线的改良版，把a，(6-不饱和丁内酯的收率从原先的 11.0~36. 8%提高到65. 6%。并且，减少了整条路线金属催化剂的种类，但是，对于碳碳双 键的不对称氢化，反应操作极为复杂，用到的手性催化剂较为昂贵，光学纯度仅为92%。不 对称催化氢化已经成为这条路线的瓶颈。
[0012] 文献报道（Bolm. Et. al. Synlett, 2001 ;Rudroff，F. et. al. Adv. Synth. Catal. 2007 ;Torres，P. et. al. Angew. Chem. Int. Edit，2008 ;Riebel，A. et. al. Chem. Cat. Chem. 2014)，利用生物发酵技术，以消旋3-苄基环丁酮为起始原料，选择多种微生物或酶 进行发酵，制备(6-苄基丁内酯：
[0013]
[0014]该方法的不足之处：
[0015]原料不容易制备，底物适用性不强，光学纯度偏低。
【发明内容】
：
[0016]本发明的目的在于解决现有技术存在的上述不足，提供一种具有特定构型的 0-苄基丁内酯的全新高效的制备方法。本发明的特点是路线短，收率高，光学纯度有保障， 可以实现工业化生产。
[0017]本发明所述的具有特定构型的(6-苄基丁内酯的制备方法，可以通过以下反应式 来具体说明：
[0018]
[0019]为了清楚直观描述该技术路线，现将该反应式进行了简化，不代表放弃权利要求 书中提到的权利。该反应图式中，Rl和R2所代表的取代基选自氢、卤素、烷基、羟基、氨基、 硝基、氛基、烷氧基、幾基、駿基；R3所代表的取代基代表脂肪烷基，如甲基、乙基、异丙基、 叔丁基等，或者是芳香烷烃如苯基、苄基等。
[0020] 步骤1，以苯丙酸或其衍生物（1)为起始原料，与（S)构型或者（R)构型噁唑烷酮 类手性辅基缩合生成酰胺（2)。具体而言，将1当量苯丙酸或其类似物溶于无水四氢呋喃或 者乙醚中，加入1~5当量的三乙胺，降至(TC以下后，滴加特戊酰氯，反应0. 5~Ih后，加入 I. 0~I. 1当量的⑶或者（R)构型的手性辅基和I. 0~I. 1当量的无水氯化锂，继续在低 温条件下搅拌1~2h，直至原料反应完全。出于高效的考虑，温度最好控制在-30~-15°C 之间，温度过高，副产物增加；温度过低，反应时间延长。
[0021] 步骤2,用大位阻有机碱选择性拔去羰基邻位碳原子上的氢，然后卤乙酸酯对其进 行亲电进攻，得到具有特定手性构型的酯（3)。具体而言，将1当量的化合物2溶于无水四 氢呋喃中，降至-100~-50°C，加入1.0~1.5当量的大位阻的有机碱，反应0.5~Ih后， 加入1. 5~2. 0当量的卤代乙酸酯，继续在低温下反应1~2h，直至原料反应完全。虽然该 手性中心的构建主要是通过手性辅基上大位阻效应来实现，但是温度过高会使得试剂的活 性提高，最终结果是降低了产物的光学纯度。
[0022] 步骤3 :利用还原法脱除并回收手性控制辅基，得到相应的既有醇羟基又有酯基 的产物（4)。具体而言，将1当量的化合物3溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，冰浴条件下 加入I. 0~2. 0当量的硼氢化钠，室温反应1~2h，直至反应完全。
[0023]步骤4:步骤三所得产物发生分子内酯交换反应得到具有有特定手性构型的 苄基丁内酯。具体而言，将1当量的化合物4溶于苯或者甲苯中，加入催化量的对甲苯 磺酸，70~KKTC反应2~4h，直至反应完全。这里所指的"催化量"通常是指0. 05~0. 1 当量，不同的底物，具体反应条件略有差异，可以通过升高温度、增加催化剂用量或者延长 反应时间来进行调整。
[0024] 所述的苯丙酸或其衍生物的结构为：
[0025]
[0026] 其中，
[0027] Rn R2、R3、R4、馬和R6是某个或多个同时具有相同或者不同的取代基，1? 6可以具有 单一构型，也可以为外消旋；
[0028] RjPR6的取代基选自如下基团：氢、卤素、烷基、羟基、氨基、硝基、氰 基、烷氧基、幾基、駿基。
[0029] 所述的噁唑烷酮类手性控制辅基，其结构为：
[0031] 其中，RpRjP R3是单个或多个同时具有相同或者不同的取代基；取代基选自如下 基团：氢、烷基、苯基或取代苯基、苄基或取代苄基。
[0032] 所述的大位阻有机碱选自但不局限于二异丙基胺基锂、二（三甲基硅基）氨基锂、 二（三甲基硅基）氨基钠、二（三甲基硅基）氨基钾，所用溶剂是乙醚、四氢呋喃、1，4-二 氧六环等醚类或正己烷、甲苯、苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度 为-100 ~40 °C。
[0033] 所述的利用还原法脱除手性辅基，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂、二 异丙基氢化铝锂中的一种；所用溶剂是甲醇、乙醇醇类，或是四氢呋喃、1，4-二氧六环醚 类，也可以是水，还可以是由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度-20~KKTC。
[0034] 所述的分子内酯交换反应所使用催化剂，为苯磺酸或是苯环上有取代的苯磺酸， 它们是游离的，也可以是与有机碱反应形成的盐；所用溶剂是1，4-二氧六环或联苯醚等醚 类或苯、甲苯、二甲苯等烃类，或由这些单一溶剂组成的混合溶剂；反应温度40~120°C。
[0035] 需要特别强调的是，本发明所述的具有特定构型的(6-苄基丁内酯的制备方法， 除了可以制备（S)或者（R)构型(6-苄基丁内酯外，还可以制备苯环上芳香碳原子被氮、氧 或硫等原子取代的（S)或者（R)构型(6-苄基丁内酯类似物。
[0036] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：原料廉价易得，步骤短，收率高，光学纯 度高。
[0037] 表1本发明与现有文献报道目标化合物技术数据对比
[0038]
[0039] 需要指出的是，优于不同文献其起始原料不同，反应总步骤以及总收率亦有区别。
【具体实施方式】：
[0040] 下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本 领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都应属于本发明保 护的范围。
[0041] 实施例
[0042] 1、（R)-P-(3, 4-二甲氧基苄基）丁内酯的制备
[0044]将3, 4-二甲氧基苯丙酸（2. lg, IOmmol, LOeq.)溶于60mL无水THF 中，于_20°C滴 加特戊酰氯（I. 2mL, IOmmol, 1.0 eq.)和三乙胺（4. 2mL, 30mmol, 3. Oeq.)，继续搅拌 20min。 滴加（S) -4-苄基-2-恶唑烷酮（la, I. 6g，9. Ommol，0? 9eq.)的 THF 溶液（20mL)，一次性加 入LiCl (420mg, IOmmol, 1.0 eq.)，于该温度下继续搅拌20min。然后升至室温继续搅拌2h。 TLC显示原料反应完全。反应液减压浓缩至约20mL，乙酸乙酯稀释，依次用5%硫酸氢钾水 溶液、10%碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。得白 色固体（2a)3.27g，收率 98.0%。[a]D25=+45.1 (c L(^CHCl3)51H NMR(400MHz，CDC13) 8 7. 31 - 7. 38 (m, 3H), 7. 17 (d, J = 6. 7Hz, 2H), 6. 81 (m, 3H), 4. 67 (m, 1H), 4. 21 - 4. 15 (m, 2H), 3. 88 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 35 - 3. 16 (m, 3H), 3. 04-2. 91 (m, 2H), 2. 75 (dd, J = 13. 3, 9. 6Hz, 1H) ;13C NMR(100MHz, CDC13) S 172. 49, 153. 46, 148. 88, 147. 51，135. 17