Hcv抑制剂的中间体以及由其制备hcv抑制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，具体而言，本发明涉及HCV抑制剂的中间体以及 由其制备HCV抑制剂的方法。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是导致占大约世界2-15%人口患上慢性肝病（例如肝硬 化和肝细胞癌）的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450 万感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至 4百万人被新感染。一旦感染，大约20%的人可以清除病毒，但其余的人HCV会存留在肝脏 里。慢性感染者的百分之十到二十，最终发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染的 血液、血液制品、污染的针头或性传播，或受感染母亲、携带者母亲通过遗传给后代。目前的 治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-a单独或与核苷类似物利巴韦 林的组合，这中方法的临床效果有限。此外，无法建立丙型肝炎病毒疫苗。因此，有急迫的 需要改进有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。
[0003] 专利文献TO00059929A1、TO2007014919A1、TO2007014926A1、TO2008092954A2、 W02008092955A1、W02008096002A1、W02009005676A2、W02009014730A1 分别公布了作为HCV 的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的各种类型的肽或其他化合物，以及它们的制备方法。其中，W02007014926A1中描述了具有可抑制HCV活性的大环肽类化合物，此类化合物能特异性地 抑制HCV的NS3蛋白酶，且对其他的丝氨酸蛋白酶（如人类白细胞弹性蛋白酶（HLE)、猪胰 腺弹性蛋白酶（PPE)或牛胰腺凝乳蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、人类肝脏组织蛋白酶（CatB)) 未显示明显的抑制活性的事实。此类化合物的优点是它能够透过细胞膜，并在细胞培养中 抑制NS3蛋白酶的活性。此外，在临床分离物中发现该类化合物在HCV两种主要的基因型 中具有活性，这强烈地表明此类化合物将具有对抗所有目前已知的HCV基因型的活性。
[0004] 现已发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的特定大环化合物在效力以及 药动力学方面是特别有吸引力的。其中，式（I)化合物的英文名称为Simeprevir(CAS: 923604-59-5)，是由杨森公司和Medivir公司共同开发的大环类NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂， 并且美国FDA于2013年11月22日批准了以Olysio为商标名的HCV治疗药物。
[0005]
[0006] 目前合成式（I)所示的Simeprevir化合物的方法主要有两种。第一种方法如 TO2008092955A1中所示，采用羟基环戊二酸先与杂环偶联产生醚，再分别进行两个酰胺化 反应，然后可以根据W02008092954A2、W02007014926A1和US8148399B2公开的方法进行 复分解反应形成14元的大环，然后进行水解得到酸，最后偶联得到产物I。第二种方法如 TO2008092954A2和CN101921269A所示，羟基环戊二酸先进行两步酰胺化反应，再与杂环成 醚。然后进行复分解生成大环，水解成酸，偶联得到产物I。
[0007] 然而，上述两种制备Simeprevir化合物的方法均由7-8个反应步骤组成，工艺相 当繁琐。同时，上述两种方法中均需消耗昂贵的羟基环戊二酸和杂环酚，使其反应成本居高 不下。此外，虽然前半部分反应第二种合成方法更简便，但是这两种合成方法的后半部分反 应是相同的，它们共同的缺点是合成14元大环时采用复分解反应。复分解反应本身就是效 率很低的反应类型，而合成大环的反应也是需要在极稀的反应体系中进行的，造成这步反 应的效率非常低，体系复杂，纯化难度大。同时，反应中间化合物醚的结构中带有几乎所有 的重要官能团，进一步降低了成环反应的效率，提高了生产成本。
[0008] 由此可见，目前已有的合成Simeprevir的工艺复杂，收率低，导致该药物的定价 一直居高不下，甚至每粒药物高达790美元。因此，开发可以高产率、高纯度地生产该化合 物的合成工艺目前显得十分迫切。
【发明内容】
[0009] 本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了式IV所示的化合物，
[0010]
[0011] 其中，R为直链或支链的C1-C6烷基，优选甲基、乙基或己基。
[0012] 本发明的另一方面提供了制备本发明式IV所述化合物的方法，其是以式II和式 III所示化合物为原料，通过如下的酰胺化反应制备而来的：
[0013]
[0014] 在本发明优选的实施方案中，式II和III所述化合物的初始浓度为0. 01-1.Og/ ml,更加优选为0.lg/ml。
[0015] 在本发明另一优选的实施方案中，向反应液中分别加入摩尔量为式III所示化合 物 1-5 倍的HATU和DIPEA。
[0016] 在本发明再一优选的实施方案中，酰胺化反应在0°C下搅拌0.2-1小时，然后在 20~30°C下搅拌2-10小时。
[0017] 本发明另一方面提供了式V所示的化合物，
[0018]
[0019] 本发明另一方面提供了制备本发明式V所述化合物的方法，其是以式IV所示化合 物为原料，通过如下的水解反应制备而来的：
[0020]
[0021] 在本发明优选的实施方案中，使用氢氧化锂水溶液催化水解反应,且其浓度为 0? 001-0.lg/ml，优选 0? 01g/ml。
[0022] 在本发明另一优选的实施方案中，水解反应在20_50°C下充分搅拌12-48小时。
[0023] 本发明另一发明提供了制备式I所示HCV抑制剂Simeprevir的方法，包括如下步 骤：
[0024] 1、以式II和式III所示化合物为原料，通过酰胺化反应制备本发明所述的式IV 所示化合物；
[0025] 2、以式IV所示化合物为原料，通过水解反应制备本发明所述的式V所示化合物；
[0026] 3、以式V所示化合物为原料，通过如下的酰胺化反应制备式I所示的HCV抑制剂 Simeprevir
[0027]
[0028] 在本发明优选的实施方案中，步骤1中式II和III所示化合物的初始浓度为 0?Ol-LOg/ml，优选为 0?lg/ml。
[0029] 在本发明另一优选的实施方案中，向步骤1的反应液中分别加入摩尔量为式III 所示化合物1-5倍的HATU和DIPEA。
[0030] 在本发明另一优选的实施方案中，步骤1中的酰胺化反应是通过在0°C下搅拌 0. 2-1小时，然后在20~30°C下搅拌2-10小时来完成的。
[0031] 在本发明另一优选的实施方案中，步骤2中使用氢氧化锂水溶液催化水解反应， 且其浓度为 0.001-0.lg/ml，优选 0.01g/ml。
[0032] 在本发明另一优选的实施方案中，步骤2中的水解反应是通过在20-50°C下充分 搅拌12-48小时来完成的。
[0033] 在本发明另一优选的实施方案中，向步骤3的反应液中分别加入摩尔量为式V化 合物1-5倍的HATU和DIPEA。
[0034] 在本发明再一优选的实施方案中，步骤3中的酰胺化反应是通过在0°C下搅拌 0. 2-1小时，然后在20~30°C下搅拌12-48小时来完成的。
[0035] 本发明的再一方面提供了本发明所述的式IV或式V所述的化合物在制备HCV抑 制剂Simeprevir中的应用。
[0036] 为进一步理解本发明，将本发明制备HCV抑制剂Simeprevir的合成路线总结如 下：
[0037]
[0038] 由此可见，在制备HCV抑制剂Simeprevir的过程中，本发明的改进之处在于在合 成14元大环时采用酰胺化反应代替了现有的复分解反应。众所周知，酰胺化反应的效率比 复分解反应要高的多，而合成烯烃的步骤提前进行，这样在本发明的合成过程中不仅大大 缩短了整个合成的反应步骤，操作简单，并且还不必消耗昂贵的羟基环戊二酸和杂环酚，从 而大大降低了生产成本。
【附图说明】
[0039] 图1 :中间体IV(R=甲基）的质谱图。
[0040] 图2 :中间体V的质谱图。
[0041] 图3 :中间体IV(R=乙基）的质谱图。
[0042] 图4 :式I所示化合物（Simeprevir)的质谱图。
【具体实施方式】
[0043] 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本 发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发 明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
[0044] 本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
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[0046]实施例I、中间体IV(R=甲基）的合成
[0047] 向反应瓶中加入DMFlOmL，加入化合物III(L00g，2.43mmol，购于西格玛公司）和 HATU(0. 92g，2. 43mmol)，在(TC下