一种含有二氟泼尼酯的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物组合物领域，确切地说是一种含有二氣泼尼醋的药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 二氣泼尼醋是酱体皮质激素的一种，可抑制发炎及过敏皮肤的反应，同时亦抑制 与细胞加速再生有关联的反应而导致症状，例如红斑、水肿、皮肤厚化、皮肤表面粗糖的减 退，W及减轻痊痒、灼热感和疼痛等问题。由于在分子中引入了 17-下酸醋和21-醋酸醋， 使得二氣泼尼醋的脂溶性更好，从而在外用治疗时能够达到更好的疗效，现有外用制剂主 要为0. 05%二氣泼尼醋软膏和乳膏剂（商品名：MYSER，日本田边S菱制药株式会社生产）。
[0003] 二氣泼尼醋眼用乳剂是由SirionTheraeutics公司研制开发的糖皮质激素受体 激动剂，是泼尼松龙的氣化衍生物，具有抗炎活性，主要用于治疗手术后眼部感染和疼痛。 2008年6月美国食品药品管理局（抑A)授权爱尔康公司上市销售该产品，用于治疗眼科术 后炎症和疼痛。
[0004] 作为难溶于水的酱体皮质激素，用于治疗眼部炎症时，大多制备成为混悬剂形式 的滴眼液，如中国专利CN99802317. 5公开了一种氣米龙混悬液，采用径丙基甲基纤维素作 为助悬剂，并加入了非离子表面活性剂促进药物微粒的分散。然而当采用运种混悬剂工艺 制备二氣泼尼醋眼用混悬剂时，发现由于受现有微粉技术所限，混悬液中活性成分微粉平 均粒径仅为1-10ym左右，在使用时存在着异物感和颗粒感，顺应性差，此外，当采用混悬 剂是，得到的制剂进去前房的二氣泼尼醋的输布（眼内输布）较差，从而造成药物的生物利 用度，为达到同样疗效，将不得不采用更高的药物浓度，从而增加了产生副作用的可能性。
【发明内容】
[0005] 针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种含有二氣泼尼醋的药物组合 物及其制备方法，该药物组合物为乳剂，二氣泼尼醋乳剂的油滴平均粒径< 1ym，能耐受湿 热灭菌，灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
[0006] 为了解决W上的技术问题，本发明的含有二氣泼尼醋的药物组合物，该药物组合 物为0/W型乳剂，含有作为活性成分的二氣泼尼醋、一种或几种油、一种或几种乳化剂，W 及辅料和作为溶剂的水，所述二氣泼尼醋溶解于油和/或乳化剂中；其中：
[0007] 所述二氣泼尼醋占乳剂总重量的0. 01-0. 1%，油占乳剂总重量的1-20%，所述乳 化剂占乳剂总重量的0. 01-10%，其余为水和辅料。
[000引优选地，所述油选自藍麻油、大豆油、橄揽油、花生油橄揽油、菜巧油、棉巧油和中 链脂肪酸甘油=醋中的一种或多种。
[0009] 优选地，所述乳化剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、蛋黄卵憐脂和大豆卵憐脂 中的一种或多种。
[0010] 优选地，所述辅料包含缓冲剂，所述缓冲剂选自醋酸盐、憐酸盐、6-氨基己酸、氨基 酸盐、棚酸及其盐、巧樣酸及其盐。
[0011] 优选地，所述辅料包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钢、氯化钟、甘 油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
[0012] 优选地，所述辅料包含作为抑菌剂的季锭盐、阳离子化合物、尼泊金醋、醇化合物、 过氧乙酸钢、硫柳隶钢、山梨酸中的一种或多种。
[0013] 优选地，所述辅料包含乳化稳定剂、稳定剂、抗氧化剂、馨合剂、抑调节剂、增稠剂 中的一种或多种。
[0014] 优选地，所述药物组合物的油滴平均粒径为0. 001-1ym。
[0015] 优选地，所述药物组合物的抑选自3-8,所述药物组合物的的渗透压为 300-500m0sm/kg。
[0016] 另外，本发明还一种含有二氣泼尼醋的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0017](1)、将辅料溶于70-80°C注射用水中，得到水相；
[0018](2)、将乳化剂和二氣泼尼醋溶于油中得到油相，二氣泼尼醋溶解过程需要加热和 揽拌，但溫度不能超过90°C;
[0019](3)、步骤（1)所得的水相进行高速剪切，并将步骤（2)所得的油相缓慢加入，定 容、调节抑，得到含有二氣泼尼醋的初乳；
[0020] (4)、初乳再进行高压均质，得到二氣泼尼醋乳剂；
[0021] 巧）、将步骤（4)所得的二氣泼尼醋乳剂进行灭菌，再无菌分装到供临床使用的容 器中。
[0022] 本发明中含有二氣泼尼醋的初乳制备所用的仪器转数参数是300-20000rmp，运转 时间是3-15分钟。
[0023] 本发明中高压均质机低压设置参数是5-20MPa。
[0024] 本发明中高压均质机低压运行次数是1-5次。 阳0巧]本发明中高压均质机高压设置参数是30-150MPa。 阳0%] 本发明中高压均质机高压运行次数是5-20次。
[0027] 本发明中所述含有二氣泼尼醋的药物组合物的制备方法，乳剂的灭菌方法为湿热 灭菌法，灭菌溫度为110-125°C，F0值>8分钟。乳剂绝对不能采用过滤除菌。无菌操作工 艺制备乳剂，成本高、风险大，国内制药企业很少有该类生产设备。湿热灭菌是目前常用有 效可行的灭菌方法，本发明中的乳剂采用湿热灭菌，乳粒不会破乳和平均粒径不会变大。
[0028] 与现有技术相比，本发明的含有二氣泼尼醋的药物组合物及其制备方法，该药物 组合物为乳剂，二氣泼尼醋乳剂的油滴平均粒径< 1ym，能耐受湿热灭菌，灭菌后粒径变化 不大，长期储存粒径不会增大。
[0029] 本发明的二氣泼尼醋的药物组合物用作对眼、鼻或耳局部给药的制剂，特别是用 作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本发明的二氣泼尼醋的药物组合物具有较强的抗炎作用和抗 过敏作用。另外，它能较好地输布大量二氣泼尼醋，药物分布均匀，且能使给药时的不适感 和异物感减少到最低限度。此外，给予小剂量此组合物就足W产生效果，因而可减少副作 用。因此它可用于预防和治疗各种炎性疾病和过敏性疾病，例如过敏性结膜炎、春季结膜 炎、险炎、卡他性结膜炎、眼色素层炎等，且对眼、鼻、耳局部给药有效。
【具体实施方式】
[0030] 为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体 实施例进行阐述。 W31] 本案将可由W下的实施例说明而得到充分了